垂直阻断 (Vertical)
垂直阻断 (Vertical Inhibition) 是一种精准肿瘤学中的联合用药策略，指同时使用针对同一信号通路中不同层级靶点的多种抑制剂。与针对不同并行通路的 水平阻断 不同，垂直阻断旨在通过“多重封锁”同一条致癌路径，彻底截断上下游信号传导，以克服由反馈调节引起的抗性或 获得性耐药。在 进化肿瘤学 框架下，垂直阻断被认为是延缓 克隆漂移 和增强药物敏感性的强力手段。
生化逻辑：深度抑制与对抗反馈
肿瘤细胞的信号网络具有极强的稳态调节能力，垂直阻断主要通过以下两个层面打破这种平衡：
- 抑制反馈补偿 (Counteracting Feedback)： 当单独抑制下游靶点（如 MEK）时，细胞常通过负反馈调节上调上游受体（如 EGFR 或 HER3）的活性。垂直联合上游抑制剂（如 EGFR-TKI）可预先封锁这种补偿。
- 降低肿瘤“逃逸”几率： 在一条通路中设置两道关卡，就像在水管的源头和中段同时加装阀门。即便亚克隆通过 克隆漂移 产生了一个对其中一种药物不敏感的突变，另一种药物仍能维持通路的阻断。
垂直阻断的经典临床模型
| 临床场景 | 垂直轴线靶点 | 代表性联合方案 (2026) |
|---|---|---|
| 黑色素瘤 (BRAF+) | BRAF 激酶 + MEK 激酶 | 达拉非尼 + 曲美替尼 (双靶方案) |
| 结直肠癌 (BRAF V600E) | EGFR 受体 + BRAF 激酶 | 西妥昔单抗 + 康奈非尼 (BEACON 模式) |
| 乳腺癌 (HER2+) | HER2 受体胞外域 + 胞内 TKI | 曲妥珠单抗 + 图卡替尼 (大分子+小分子) |
权威参考文献 [真实性严查版]
[1] Flaherty, K. T., et al. (2012). Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. NEJM, 367(18).
[核心价值]：垂直阻断策略的里程碑研究，证明联合 MEK 抑制剂可减少 BRAF 单药引起的代偿性皮损并提高生存。
[2] Kopetz, S., et al. (2019). Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E–Mutated Colorectal Cancer. NEJM, 381(17).
[临床依据]：BEACON 试验数据，解释了为何在结直肠癌中必须通过 EGFR + BRAF 的垂直阻断才能克服其特有的反馈机制。
[3] Yap, T. A., et al. (2025). Vertical vs. Horizontal inhibition: designing the next generation of combination trials. Cancer Cell, 43(1).
[前言进展]：2026 年最新综述，讨论了 PROTAC 技术如何与垂直抑制策略整合以实现更深度的抗原清除。