复发难治性多发性骨髓瘤
复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM) 是指在接受至少一种抗骨髓瘤治疗后出现疾病进展（复发），或对当前治疗方案不产生应答或在治疗 60 天内发生进展（难治）的 多发性骨髓瘤（MM）亚型。随着三联、四联方案在一线治疗中的普及，RRMM 的定义已演变为包括 双反受累（对 PI 和 IMiD 耐药）及 五反受累（对 PI、IMiD 及抗 CD38 单抗均耐药）的复杂临床状态。进入 2026 年，针对 BCMA、GPRC5D 的 CAR-T 疗法、双特异性抗体（BiTEs）以及 CELMoDs（如 Mezigdomide）的相继上市，为这类高度异质性的终末期血液肿瘤提供了全新的精准治疗路径。
复发机制：空间异质性与克隆驱动
RRMM 的顽固性源于浆细胞的高度 基因组不稳定性，其耐药机制主要包括：
- 亚克隆演变： 在治疗选择压力下，具有 TP53缺失（del 17p）或 MYC重排 的次要克隆可能成为显性克隆，导致疾病对传统 PI（如硼替佐米）和 IMiD（如来那度胺）不敏感。
- 骨髓微环境（BMM）重塑： 肿瘤细胞通过分泌细胞因子（如 IL-6）和上调 检查点分子，诱导 T 细胞耗竭和髓系抑制性细胞（MDSC）聚集，形成免疫逃逸。
- 靶点丢失/下调： 在抗 CD38 或抗 BCMA 治疗后，肿瘤细胞可能通过 抗原丢失 或 双等位基因缺失 实现逃逸，这是导致 CAR-T 治疗后复发的关键原因。
全球核心临床研究矩阵
| 试验名称 | 人群/方案 | 临床里程碑意义 |
|---|---|---|
| CANDOR | RRMM (KdD vs Kd)。 | PFS 达 28.6个月；确立了 CD38 单抗联合二代 PI 的标准地位。 |
| CARTITUDE-4 | 1-3 线 RRMM (Cilta-cel)。 | PFS 优于标准方案；推动 CAR-T 疗法向 RRMM 早期线数前移。 |
| MajesTEC-1 | 五反受累 (Teclistamab)。 | ORR 达 63%；开启了双特异性抗体治疗“即开即用”的新时代。 |
诊疗策略：分层选择与序列管理
RRMM 的治疗遵循“不同作用机制药物交叉使用”的原则：
- 早期复发（1-3线）： 优先选择患者未曾暴露过或未耐药的类别的三联方案。如一线使用 VRd 者，复发后可选择 DKd（达雷妥尤单抗+卡非佐米+地塞米松）或 DPd（达雷妥尤单抗+泊马度胺+地塞米松）。
- 多线难治与高危受累： 对于 triple-class（PI, IMiD, anti-CD38）难治患者，首选 BCMA-CART 或 BCMA-BiTE。若为髓外病变（EMD），建议联合 Selinexor（核输出蛋白抑制剂）或化疗增敏方案。
- 新型降解剂（CELMoDs）： Mezigdomide 等分子胶在 RRMM 中显示出强效的蛋白降解活性，特别是针对 17p缺失 患者，提供了全新的化疗替代方案。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Kumar SK, et al. (2017/Updated 2025). Risk stratification in multiple myeloma: report of the International Myeloma Working Group. The Lancet Haematology.
[权威点评]：该报告定义了复发后的高危风险评估标准，是制定个体化 RRMM 方案的基石。
[2] Munshi NC, et al. (2021/Updated 2024). Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[临床点评]：作为 BCMA-CART 的首个关键性三期数据，该研究彻底改变了晚期 RRMM 的治疗格局。