Selinexor
赛利尼索(Selinexor)，商品名为希维奥(Xpovio)**，研发代码为**KPT-330，是由Karyopharm Therapeutics开发的一种首创（First-in-class）口服选择性核输出抑制剂（SINE）。该药通过特异性共价结合核输出蛋白 XPO1（又称 CRM1），阻断多种 肿瘤抑制蛋白（如 p53、p21、FOXO）及生长相关蛋白（如 c-Myc）从细胞核向细胞质的转运。通过强制这些关键因子在核内滞留，赛利尼索能重启肿瘤细胞的凋亡程序。2026 年，其已成为 复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）及 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）多线治疗方案中的核心基石药物。
分子机制：封闭细胞核内的肿瘤抑制因子
赛利尼索的作用机制聚焦于蛋白质的亚细胞定位管理，这在肿瘤学中被称为“核输出调控策略”：
- XPO1 靶点封锁： 肿瘤细胞中 XPO1 往往过度表达，异常加速 p53、BRCA1/2 等抑癌因子的核输出，使其在胞质中被降解而失活。赛利尼索共价结合 XPO1 的 Cys528 位点，彻底失活该转运通道。
- 核内抑癌浓度提升： 通过阻断核输出，肿瘤抑制蛋白在细胞核内蓄积，重新识别 DNA 损伤并启动转录，促使高负荷肿瘤细胞进入凋亡序列。
- 抑制致癌转录本输出： 赛利尼索还能抑制编码 c-Myc 和 Cyclin D1 的 mRNA 输出，进一步降低细胞浆内促生长蛋白质的翻译水平，实现多维度抗肿瘤效应。
核心临床研究矩阵
| 试验名称 | 人群/方案 | 关键指标（ORR/PFS） |
|---|---|---|
| STORM | 五反难治 MM (Sd 方案)。 | ORR 达 26%。在当时无药可治的“五反”受者中首次证明了临床获益。 |
| BOSTON | 1-3 线复发 MM (XVd 方案)。 | PFS 延长 4.7个月；显著提高缓解深度。奠定了周给药模式的基础。 |
| SADAL | 复发难治 DLBCL (单药)。 | ORR 达 29%，其中 CR 率 13%。为淋巴瘤提供了首个口服 SINE 选择。 |
诊疗策略：减量增效与前置不良反应管理
赛利尼索的应用高度依赖于“精准管理、周效协同”的临床艺术：
- 五联止吐预防方案： 恶心呕吐是赛利尼索最突出的副作用。指南要求联合使用 5-HT3 受体拮抗剂（如昂丹司琼）、NK1 受体拮抗剂（如阿瑞匹坦）及奥氮平，实现“无吐治疗”。
- 周给药（QW）模式优化： 根据 BOSTON 研究，采用周给药（而不是双周给药）能显著降低 3/4 级疲劳和厌食的发生率，且不损失疗效。
- 协同增效逻辑： 赛利尼索可逆转骨髓瘤细胞对 蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）和 免疫调节剂 的耐药性，因此常用于 XVd、XPd 等联合方案。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Chari A, et al. (2019/Updated 2024). Oral Selinexor–Dexamethasone for Triple-Class Refractory Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：STORM 研究奠定了赛利尼索在多线难治 MM 中的救治地位，首次打开了核输出抑制的临床大门。
[2] Grosicki S, et al. (2020). Once-per-week selinexor, bortezomib, and dexamethasone versus twice-per-week bortezomib and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. The Lancet.
[临床点评]：BOSTON 研究不仅展示了疗效优势，更通过周给药模式改善了患者的耐受性，具有极高的实战指导意义。