RRMM
复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）是指在接受过初始治疗并获得缓解后，病情再次进展或对当前治疗无反应的 多发性骨髓瘤（MM）阶段。随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及 CD38 单抗的广泛应用，临床上出现了大量针对上述三类药物均耐药的 三重耐药（Triple-class refractory）患者。进入 2026 年，RRMM 的治疗格局发生了剧变，以 BCMA 为靶点的 CAR-T 细胞疗法（如 伊基奥仑赛、西达基奥仑赛）和 双特异性抗体（如 泰立奇、艾瑞珂）已成为后线挽救治疗的标准方案，显著延长了末线患者的生存期。
发病机制：克隆演变与免疫逃逸
RRMM 的发生是恶性浆细胞在治疗压力下不断进化的结果，其核心特征包括：
- 克隆异质性：随着病程进展，对化疗敏感的克隆被清除，具有 TP53 突变或高危细胞遗传学改变的耐药克隆逐渐占据主导地位。
- 靶点丢失：在接受针对 BCMA 的 CAR-T 或双抗治疗后，部分肿瘤细胞会通过基因缺失或下调抗原表达实现免疫逃逸。
- 髓外病变（EMD）：恶性细胞脱离骨髓微环境，在皮肤、肝脏或浆膜腔形成浸润，这是 RRMM 患者预后极差的标志。
耐药层级与临床特征
| 耐药分类 | 定义标准 | 临床干预方向 |
|---|---|---|
| 双重耐药 | 对一种 PI（如硼替佐米）和一种 IMiD（如来那度胺）均耐药。 | 引入 CD38 单抗联合方案。 |
| 三重耐药 | 对 PI、IMiD 及 CD38 单抗均产生耐药。 | 优先考虑 BCMA 靶向免疫治疗。 |
| 五重耐药 | 对两种 PI、两种 IMiD 及 CD38 单抗均耐药。 | 尝试 GPRC5D 靶点或 XPO1 抑制剂。 |
治疗策略：后线挽救与靶点轮替
针对 RRMM 的现代诊疗强调“深度缓解”与“生存质量”的平衡：
- 自体 CAR-T 疗法：通过回输修饰后的 T 细胞，伊基奥仑赛 和 西达基奥仑赛 在末线患者中实现了极高的 MRD 转阴率。
- 双特异性抗体（BsAb）：泰立奇（靶向 BCMA/CD3）和 泰立唯（靶向 GPRC5D/CD3）提供了现货型治疗选择，适用于无法等待 CAR-T 制备的急症进展患者。
- 靶点轮替逻辑：当 BCMA 疗法进展后，临床推荐转向针对 GPRC5D 或 FcRH5 等新靶点的药物。
- 支持治疗：包括针对 骨相关事件 的双膦酸盐治疗和针对免疫抑制的 IVIG 补充。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Kumar SK, et al. (2024/2025). Managing relapsed or refractory multiple myeloma: current strategies and future directions. The Lancet Haematology.
[权威点评]：该综述强调了 CAR-T 疗法前置至早期复发阶段对于改善长期生存的决定性意义。
[2] IMWG Consensus Criteria (2025 Update). Definition and response assessment in RRMM patients in the era of bispecifics. Blood.[Academic Review]
[学术点评]：更新了针对新型免疫疗法的疗效评估标准，特别增加了针对抗原丢失现象的监测指引。