免疫排斥型
免疫排斥型（Immune Excluded Phenotype），是肿瘤免疫微环境 (TIME) 的三种主要分型之一，介于“免疫炎症型” (Hot) 和“免疫荒漠型” (Cold) 之间。其核心病理特征是：宿主免疫系统已经产生了特异性的CD8+ T细胞，这些细胞成功迁移到了肿瘤部位，但被阻挡在肿瘤间质 (Stroma) 或侵袭边缘 (Invasive Margin)，无法穿透物理和功能屏障进入肿瘤实质 (Parenchyma) 杀伤癌细胞。这种现象通常由致密的细胞外基质 (ECM)、异常的血管系统以及TGF-β 信号通路介导的抑制环境共同导致。虽然 T 细胞存在，但因无法接触靶细胞，此类肿瘤对单纯的 PD-1抑制剂 反应欠佳，是目前免疫治疗耐药的主要难点之一。
形成机制：被阻挡的 T 细胞
免疫排斥型的形成并非由于 T 细胞启动失败（如荒漠型），而是由于 T 细胞在最后一步“浸润”时遇到了强大的物理或功能屏障。
- 物理屏障 (Physical Barrier)：
肿瘤相关的成纤维细胞 (CAFs) 异常活跃，分泌大量的胶原蛋白和纤连蛋白，形成致密的细胞外基质 (ECM)。这就像一堵“围墙”，物理上限制了 T 细胞的运动和穿透能力。 - 功能性抑制 (Functional Inhibition)：
TGF-β 是核心调控因子。它不仅刺激胶原产生导致纤维化，还能直接抑制 T 细胞的杀伤活性。此外，VEGF 导致肿瘤血管异常（扭曲、渗漏），下调内皮细胞上的粘附分子（如 ICAM-1），使 T 细胞无法从血液中“下车”进入肿瘤。 - 趋化因子失调：
肿瘤基质细胞分泌 CXCL12，将 T 细胞束缚在血管周围空间，阻止其向肿瘤中心迁移。
TGF-beta和物理基质阻挡T细胞机制
临床鉴别：Hot vs Excluded vs Cold
诊断挑战
在常规病理切片中，如果不观察肿瘤边缘，可能会将“排斥型”误判为“荒漠型”或“炎症型”。精准的空间转录组学或多重免疫荧光 (mIF) 是区分的关键。
| 特征维度 | 免疫炎症型 (Hot) | 免疫排斥型 (Excluded) | 免疫荒漠型 (Desert) |
|---|---|---|---|
| T细胞分布 | 广泛浸润于癌巢内部 | 卡在边缘/间质 | 完全缺失 |
| 血管状态 | 相对正常，表达粘附分子 | 异常增生，渗漏 (VEGF高) | 缺乏血管或血管稀疏 |
| 主要屏障 | 免疫检查点 (PD-L1) | 基质纤维化 / TGF-β | 免疫忽视 (无抗原) |
治疗策略：打破屏障，让 T 细胞进入
治疗的核心逻辑是微环境重塑 (TME Remodeling)，将“排斥型”转化为“炎症型”，然后再联合使用免疫检查点抑制剂。
- 抗血管生成疗法 (Anti-angiogenesis)：
使用 贝伐珠单抗 (Anti-VEGF) 或 TKI 药物，通过“血管正常化”效应，修剪异常血管，增加内皮细胞粘附分子表达，为 T 细胞铺平道路。这是肝癌 (HCC) 和肾癌的标准联合方案基础。 - TGF-β 信号阻断：
双功能抗体（如 M7824，同时靶向 PD-L1 和 TGF-β）旨在同时解除免疫刹车和基质屏障。研究表明，阻断 TGF-β 可显著增加 T 细胞向肿瘤中心的渗透。 - 基质耗竭/靶向 CAFs：
靶向成纤维细胞激活蛋白 (FAP) 的药物或抑制 FAK 信号通路，旨在减少胶原沉积，软化肿瘤基质，消除物理屏障。
学术参考文献与权威点评
[1] Mariathasan S, et al. (2018). TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature. 2018;554(7693):544-548.
[学术点评]：机制突破。该研究利用 IMvigor210 队列数据，首次确立了 TGF-β 信号是导致 T 细胞排斥和 PD-L1 抑制剂耐药的关键分子机制，为联合治疗提供了理论基础。
[2] Joyce JA, Fearon DT. (2015). T cell exclusion, immune privilege, and the tumor microenvironment. Science. 2015;348(6230):74-80.
[学术点评]：经典综述。深入探讨了“免疫排斥”的多种机制，包括缺氧、代谢限制和基质屏障，提出了克服 T 细胞归巢障碍的策略。
[3] Fukumura D, et al. (2018). Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nature Reviews Clinical Oncology. 2018;15(5):325-340.
[学术点评]：治疗策略。详细阐述了血管正常化（靶向 VEGF）如何改善免疫微环境，解释了为何“抗血管+免疫”组合能将排斥型肿瘤转变为炎症型。
[4] Chen DS, Mellman I. (2017). Elements of cancer immunity and the limits of immunotherapy. Nature. 2017;541(7637):321-330.
[学术点评]：分型定义。免疫微环境三分法（Inflamed/Excluded/Desert）的奠基之作。