免疫排除型
免疫排除型（Immune-Excluded Phenotype）是肿瘤免疫表型中的三大核心类别之一。其特征是浸润淋巴细胞（TILs），特别是 $CD8^+$ T 细胞，虽然能够迁移至肿瘤组织，但由于受到物理或化学屏障的限制，被阻隔在肿瘤实质之外的间质（Stroma）区域。这种“围而不入”的特征通常由 $TGF\text{-}\beta$ 信号通路驱动，导致致密的胶原纤维排列和抑制性微环境形成，是介导免疫检查点抑制剂原发性耐药的关键因素。
典型免疫排除型肿瘤癌种
免疫排除型在临床上具有高度代表性，尤其见于促纤维增生严重的实体瘤：
- 胰腺导管腺癌（PDAC）： 具有极高比例的致密间质成分，是研究物理屏障阻碍 $CD8^+$ T 细胞浸润的典型癌种。
- 膀胱癌（尿路上皮癌）： 是目前临床数据中 $TGF\text{-}\beta$ 驱动免疫排除现象研究最充分的肿瘤类型。
- 结直肠癌（MSS/pMMR 型）： 相比 MSI-H 型的炎症型特征，MSS 型更倾向于表现为免疫排除或免疫荒漠型。
- 部分非小细胞肺癌（NSCLC）： 某些亚型通过血管内皮重塑或间质纤维化，阻断淋巴细胞向实质移动。
核心调控机制：$TGF\text{-}\beta$ 的主导作用
免疫排除型的形成是一个涉及物理阻隔与生化抑制的复杂过程：
- $TGF\text{-}\beta$ 驱动的基质重塑： $TGF\text{-}\beta$ 信号通路通过活化肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），诱导I型胶原大量沉积。这些平行的纤维束形成物理“路障”，使 T 细胞只能沿边缘滑动。
- 趋化因子陷阱： 间质中的细胞外基质可能截留 $CXCL9/10/12$ 等趋化因子，阻止其向实质内部形成有效的浓度梯度。
- 免疫负调控： 通路活化下调 $MHC\text{-}I$ 类分子，并促进调节性T细胞（$T_{reg}$）的转化。
| 表型对比维度 | 免疫排除型（Excluded） |
|---|---|
| $CD8^+$ T 定位 | 限制于基质/间隔区域 |
| 主要临床挑战 | PD-1 抑制剂无法接触靶细胞 |
经典参考文献与学术点评
[1] Mariathasan S, et al. "TGF-β attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells." Nature. 2018.
点评：该研究是解析排除型表型的里程碑，明确指出在膀胱癌临床队列中，$TGF\text{-}\beta$ 是介导 T 细胞空间排除及抗 PD-L1 耐药的核心驱动力。
[2] Salmon H, et al. "Matrix architecture defines the capacity of cytotoxic T cells to infiltrate tumors." Journal of Clinical Investigation. 2012.
点评：通过对活组织切片的成像研究，首次直观证明了肿瘤间质的胶原纤维排列如何通过物理性质阻断淋巴细胞的迁移。
[3] Chen DS, Mellman I. "Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point." Nature. 2017.
点评：系统化总结了三种免疫表型（炎症、排除、荒漠），并提出了基于“免疫调节点”的分层治疗策略。