肿瘤免疫表型
肿瘤免疫表型（Tumor Immunophenotype）是基于肿瘤微环境（TME）中免疫细胞（特别是 $CD8^+$ T 细胞）的浸润密度、组成及空间分布特征对肿瘤进行的系统性分类。该分类模型是评价机体抗肿瘤免疫状态、预判免疫治疗疗效以及制定精准医疗策略的核心依据。目前临床及科研领域公认将其分为炎症型、免疫排除型和免疫荒漠型三大类别。
三种核心免疫表型的空间特征
通过多重荧光免疫组化或空间转录组技术，可以将肿瘤免疫微环境划分为以下三类：
- 炎症型（Immune-Inflamed）： 亦称“热肿瘤”。表现为大量 $CD8^+$ T 细胞及 $T_{reg}$ 细胞均匀浸润于肿瘤实质内。此类肿瘤通常高表达 $PD\text{-}L1$，具有较高的肿瘤突变负荷（TMB），对 $PD\text{-}1$ 抑制剂响应最佳。
- 免疫排除型（Immune-Excluded）： 表现为 $CD8^+$ T 细胞被阻隔在肿瘤巢周边的间质中。形成机制主要涉及 $TGF\text{-}\beta$ 驱动的基质重塑和纤维化屏障。
- 免疫荒漠型（Immune-Desert）： 亦称“冷肿瘤”。肿瘤实质及间质均缺乏明显的 $CD8^+$ T 细胞浸润。通常由低免疫原性、抗原提呈缺陷或趋化因子表达缺失引起。
决定表型的生物学驱动力
肿瘤免疫表型的确立是肿瘤内源性基因变异与外源性免疫压力长期博弈的结果：
- 驱动基因突变： 如 $Wnt/\beta\text{-}catenin$ 通路的异常激活常与排除型或荒漠型表型相关；而 $dMMR/MSI\text{-}H$ 状态则与炎症型密切相关。
- 代谢抑制： 肿瘤产生的乳酸、腺苷以及缺氧状态，通过调节 $MDSC$ 和巨噬细胞极化，抑制 T 细胞的浸润与存活。
- 物理性屏障： 活化的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）产生致密的胞外基质（ECM），在物理层面阻断淋巴细胞的渗入。
| 免疫表型 | $CD8^+$ T 细胞定位 | 临床干预方向 |
|---|---|---|
| 炎症型 | 肿瘤实质内（均浸润） | $PD\text{-}1$ / $CTLA\text{-}4$ 单药 |
| 排除型 | 实质边缘/间质内（被隔离） | 联合 $TGF\text{-}\beta$ / 基质调节 |
| 荒漠型 | 实质及间质均缺失（无浸润） | 疫苗 / $TLR$ 激动剂（引燃免疫） |
经典参考文献与学术点评
[1] Chen DS, Mellman I. "Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point." Nature. 2017.
点评：该研究系统性地定义了炎症型、排除型和荒漠型三大表型，提出了“免疫调节点”理论，是目前肿瘤免疫微环境分类的基石文献。
[2] Galon J, Bruni D. "Approaches to treat immune hot, excluded, and cold tumours." Nature Reviews Drug Discovery. 2019.
点评：该综述详尽探讨了基于不同免疫表型的临床药物开发策略，将表型分类与具体的联合用药方案进行了深度对齐。
[3] Hegde PS, et al. "The Transition of Immune-Infiltrated to Immune-Excluded Tumors." Clinical Cancer Research. 2016.
点评：研究探讨了免疫表型之间的动态转换过程及其潜在的生物学机制，为理解免疫排除表型的形成提供了重要的实验依据。