肿瘤坏死因子α
肿瘤坏死因子α（TNF-α）是由TNF基因编码的一种多功能促炎细胞因子，属于TNF超家族。它主要由活化的巨噬细胞、单核细胞和T细胞分泌。在生理状态下，TNF-α参与免疫应答、细胞凋亡调节及抗感染过程；然而，其异常高表达是多种自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、强直性脊柱炎和克罗恩病）的核心致病机制。TNF-α在肿瘤学中具有双重作用：既能在特定条件下通过诱导肿瘤血管出血性坏死发挥抗癌潜力，也能通过慢性炎症环境促进肿瘤的侵袭与转移。作为现代生物制药领域最重要的靶点之一，TNF抑制剂的问世彻底改变了慢性炎症性疾病的诊疗范式。
分子机制：信号通路的“双刃剑”
TNF-α以跨膜型（tmTNF）和可溶型（sTNF）两种形式存在，主要通过与两种结构不同的受体结合发挥作用：
- TNFR1通路：广泛表达于各类细胞。结合后可通过死亡结构域（TRADD）激活Caspase级联反应诱导凋亡；或通过TRAF2激活NF-κB和MAPK通路，促进促炎基因转录及细胞存活。
- TNFR2通路：主要表达于免疫细胞和内皮细胞。其激活更倾向于介导细胞增殖、组织修复及调节性T细胞（Treg）的功能维持。
- 反向信号传导：膜结合型TNF-α不仅作为配体，还能作为受体向分泌细胞传导信号，参与复杂的免疫调节反馈。
临床相关疾病与靶向药物矩阵
| 疾病范畴 | 病理作用 | 代表性TNF抑制剂 |
|---|---|---|
| 类风湿关节炎 | 诱导滑膜炎症、软骨破坏及骨侵蚀。 | 阿达木单抗 / 英夫利昔单抗 |
| 克罗恩病 | 破坏肠粘膜屏障，诱导透壁性炎症。 | 赛妥珠单抗 / 戈利木单抗 |
| 银屑病 | 介导角质形成细胞异常增殖。 | 依那西普 (融合蛋白) |
诊疗策略：靶向抑制与全流程监测
针对TNF-α过表达的治疗已成为现代免疫学的基石，临床实施需严格遵循风险管理策略：
- 感染风险预警：TNF-α是维持结核肉芽肿稳定的核心因子。启动抑制剂前必须进行结核（T-SPOT）和乙肝筛查。
- 细胞因子风暴监测：在急性感染或CAR-T治疗中，TNF-α是细胞因子释放综合征（CRS）的关键参与者，需动态监测其血清水平。
- 特殊人群选择：赛妥珠单抗因其独特的Fab片段结构且无Fc段，不通过胎盘转运，是育龄及妊娠期妇女的优先选择。
- 继发耐药应对：长期使用抗体药物可能产生抗药物抗体（ADA），临床需评估血药浓度并考虑联用甲氨蝶呤（MTX）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Aggarwal BB. (2003). Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. Nature Reviews Immunology. 3(9):745-56.[Academic Review]
[权威点评]：该研究深度解析了TNF信号通路在生存与死亡间的精细平衡，是理解该靶点的必读文献。
[2] Feldmann M, Maini RN. (2003). Role of TNF in rheumatoid arthritis: a ten year perspective. Nature Medicine. 9(10):1245-50.
[核心价值]：系统总结了TNF作为治疗靶点从实验室走向临床的转化过程，证实了其在风湿免疫病中的核心地位。