依那西普
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依那西普[编辑 | 编辑源代码]
依那西普 (Etanercept) 是一种重组人肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白。与英夫利西单抗或阿达木单抗等单克隆抗体不同，它不是针对 TNF 的“抗体”，而是一个游离的“诱饵受体”。
尽管它在类风湿关节炎 (RA) 和强直性脊柱炎中疗效显著，但它无效于克罗恩病及免疫检查点抑制剂诱发的免疫性结肠炎。因此，在肿瘤免疫治疗并发症的处理指南中，不推荐使用依那西普[1]。
结构与机制[编辑 | 编辑源代码]
依那西普的分子结构决定了其独特的药理特性：
- 分子构成：由两个人类 p75 肿瘤坏死因子受体 (TNFR2) 的细胞外配体结合域，与人类 IgG1 的 Fc 片段连接而成。
- “诱饵”机制：
- 它像海绵一样在血液中“吸附”可溶性 TNF-α (sTNF) 和 TNF-β（淋巴毒素），阻止其与细胞表面的天然受体结合。
- 关键缺陷 (与单抗的区别)：
- 依那西普与细胞膜表面的跨膜型 TNF-α (tmTNF) 结合极不稳定。
- 由于结合力弱且立体结构原因，它无法诱导补体依赖性细胞毒性 (CDC) 或抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)。
- 结果：它只能中和游离的炎症因子，却不能杀死分泌这些因子的致病性 T 细胞[2]。
临床应用警示[编辑 | 编辑源代码]
1. 适应症[编辑 | 编辑源代码]
- 类风湿关节炎 (RA)、强直性脊柱炎 (AS)、银屑病关节炎 (PsA)、斑块状银屑病。
2. 在免疫性结肠炎中的地位 (无效)[编辑 | 编辑源代码]
- 不推荐使用。
- 证据：里程碑式的随机对照试验 (Sandborn et al., 2001) 证实，依那西普治疗克罗恩病无效。
- 原因：肉芽肿性疾病（如克罗恩病）或免疫性结肠炎的病理核心是 T 细胞过度活化和浸润。治疗的关键在于诱导 T 细胞凋亡（清除病灶）。
- 英夫利西单抗：能诱导 T 细胞凋亡 → 有效。
- 依那西普：不能诱导 T 细胞凋亡 → 无效。
依那西普 vs. 单克隆抗体[编辑 | 编辑源代码]
| 特征 | 依那西普 (融合蛋白) | 英夫利西单抗/阿达木单抗 |
|---|---|---|
| 结构 | TNFR2 受体 + IgG Fc | 抗 TNF 单克隆抗体 |
| 靶点 | sTNF 和 淋巴毒素 | sTNF 和 tmTNF (跨膜型) |
| 结合稳定性 | 对 tmTNF 结合不稳定 | 对 tmTNF 结合紧密 |
| 诱导细胞凋亡 | 无 (No Apoptosis) | 强 (Induces Apoptosis) |
| IBD/肠炎疗效 | 无效 | 有效 (标准治疗) |
| 结核风险 | 相对较低 | 相对较高 (需严格筛查) |
安全性[编辑 | 编辑源代码]
虽然在肠炎中无效，但依那西普的整体安全性优于单克隆抗体：
- 感染：严重感染风险略低于英夫利西单抗，特别是结核 (TB) 的激活风险相对较低（虽然仍需筛查）。
- 注射部位反应：非常常见（红斑、瘙痒、疼痛），发生率约为 37%。
- 抗药抗体：免疫原性低，长期耐药发生率低。
参看[编辑 | 编辑源代码]
参考文献[编辑 | 编辑源代码]
- ↑ Sandborn WJ, Hanauer SB, Katz S, et al. Etanercept for active Crohn's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology. 2001;121(5):1088-1094. (证明无效的关键研究)
- ↑ Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, et al. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacol Ther. 2008;117(2):244-279. (机制对比综述)