度伐利尤单抗
度伐利尤单抗（Durvalumab，商品名：英飞凡 / Imfinzi）是一种全人源化的 PD-L1 阻断抗体（IgG1κ 型）。该药物通过高亲和力结合 PD-L1（CD274），阻断其与 T 细胞表面的 PD-1 及 CD80 的相互作用，从而重新激活受抑制的效应 T 细胞，增强抗肿瘤免疫应答。度伐利尤单抗的临床价值在 PACIFIC研究 中得到里程碑式的确立，成功定义了不可切除 III 期 NSCLC 同步放化疗后的标准巩固治疗方案（即“太平洋模式”），显著延长了患者的总生存期。
分子机制：双重阻断与免疫复苏
度伐利尤单抗通过物理遮蔽 PD-L1 分子的结合位点，从分子层面拆除肿瘤细胞的免疫防御：
- 阻断 PD-1/PD-L1 轴： 抑制 PD-L1 诱导的 T 细胞凋亡、疲劳及细胞因子分泌减少，恢复 CD8+ T细胞 的杀伤效能。
- 阻断 CD80/PD-L1 轴： PD-L1 结合 CD80 会竞争性抑制 CD80 与 CD28 的共刺激信号。度伐利尤单抗的加入能释放更多 CD80，增强 T 细胞的 第二信号 激活。
- Fc 段工程化修饰： 采用 234F、235E 和 331S 三突变设计，旨在消除 ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性）和 CDC 效应。这种设计的科学逻辑是保护表达 PD-L1 的活化 T 细胞不被自身的免疫反应清除，从而最大化免疫治疗的持久性。
临床景观：多癌种的一线突破
度伐利尤单抗在多个领域完成了从“零”到“一”的标准跨越：
| 关键试验 | 研究人群/设计 | 里程碑意义 |
|---|---|---|
| PACIFIC (Phase III) | 不可切除 III 期 NSCLC，在同步放化疗 (CCRT) 后未进展的患者。 | 太平洋模式： 5 年生存率达到 42.9%，显著优于安慰剂。确立了 PACIFIC 巩固方案作为 III 期 NSCLC 的标准治疗。 |
| CASPIAN (Phase III) | 广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 的一线治疗。 | 联合 EP 化疗显著延长 OS，打破了 SCLC 领域数十年的治疗瓶颈。 |
| HIMALAYA (Phase III) | 不可切除肝细胞癌 (uHCC) 的一线治疗。 | STRIDE 方案： 单次高剂量 替雷利尤单抗 (Tremelimumab) 联合度伐利尤单抗，开创了 CTLA-4 与 PD-L1 联合的新范式。 |
放疗协同：太平洋模式的生物学基础
度伐利尤单抗在 PACIFIC 试验中的成功，很大程度上源于 放疗 与免疫治疗的完美衔接：
- 免疫原性提升： 放疗诱导肿瘤细胞发生 免疫原性细胞死亡 (ICD)，释放大量 新抗原 和损伤相关分子模式 (DAMPs)。
- PD-L1 表达上调： 放疗诱导肿瘤微环境分泌 干扰素-gamma，从而上调肿瘤表面的 PD-L1 表达，为度伐利尤单抗提供了更多“打击位点”。
- 微环境预热： CCRT 后的肿瘤微环境从“冷”转“热”，度伐利尤单抗在此时介入，能够有效捕获并扩增新激活的 T 细胞克隆。
关键关联概念
- PD-L1抑制剂： 度伐利尤单抗所属的药物类别。
- PACIFIC研究： 确立该药核心临床地位的旗舰试验。
- STRIDE方案： 创新的肝癌免疫联合疗法。
- irAEs： 免疫治疗需重点管理的系统性毒副作用。
学术参考文献与权威点评
[1] Antonia SJ, et al. (2017). Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM.
[学术点评]：PACIFIC 研究。该试验结果彻底改变了不可切除 III 期 NSCLC 的治疗逻辑，将巩固治疗从“观察等待”推向了“积极免疫”。
[2] Paz-Ares L, et al. (2019). Durvalumab plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN). The Lancet.
[学术点评]：临床革命。CASPIAN 试验证明了 PD-L1 抑制剂在小细胞肺癌这种极度侵袭性肿瘤中的一线获益。
[3] Abou-Alfa GK, et al. (2022). Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma (HIMALAYA). Evidence-Based Oncology.
[学术点评]：联合策略。STRIDE 方案通过独特的单次高剂量 CTLA-4 激活模式，实现了疗效与安全性的极佳平衡。