复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病
复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL**）是指在接受标准诱导化疗后未达到完全缓解（难治），或在达到完全缓解后再次出现原始B淋巴细胞（复发）的高度侵袭性血液系统恶性肿瘤。该病源于骨髓中 B 系祖细胞的遗传突变累积与分化障碍。进入 2026 年，R/R B-ALL 的治疗范式已实现从“高强度化疗”向“个体化免疫治疗”的跨越。通过靶向 **CD19** 和 **CD22** 的 **CAR-T细胞疗法**、**双特异性抗体** 及 **抗体偶联药物**，不仅显著提高了二次缓解率，也为患者通过 **MRD** 转阴后桥接造血干细胞移植（SCT）提供了治愈契机。
发病机制：克隆演化与免疫逃逸
R/R B-ALL 的生物学特征决定了其对传统治疗的抗性，主要体现在以下几个维度：
- 分化阻断与无限增殖： 原始B细胞在发育早期发生基因重排（如 BCR-ABL1 融合或 KMT2A 重排），导致细胞失去向成熟 B 细胞分化的能力，并获得持续激活的增殖信号通路。
- 抗原丢失与下调： 在接受 CD19 靶向治疗（如 CAR-T）后，肿瘤细胞常通过剪接变异或谱系转换（如向髓系转化）实现 抗原丢失。这种表型逃逸是导致免疫治疗后复发的主要机制。
- 微环境避风港： 白血病原始细胞倾向于归巢至骨髓中的特定龛位，通过与基质细胞的物理接触逃避化疗药的杀伤，形成 微小残留病 (MRD)。
- Ph-like 表型： 约 10-20% 的成人 R/R 患者具有费城染色体样（Ph-like）特征，表现为 CRLF2 重排或激酶通路异常，预后极差。
2026 年 R/R B-ALL 核心疗法获益矩阵
| 疗法分类 | 代表药物/方案 | 临床价值与缓解深度 |
|---|---|---|
| 双特异性抗体 (BiTE) | 倍林妥莫单抗 (Blinatumomab) | 针对 MRD 阳性 患者的首选；通过 T 细胞重定向实现精准杀伤，毒性较低。 |
| CAR-T 细胞疗法 | 替雷利珠单抗 / CTA101 (通用型) | 缓解率 (CR) 达 80% 以上；MRD 转阴能力最强，常用于多线复发后的挽救。 |
| 抗体偶联药物 (ADC) | 奥加米星伊珠单抗 (Inotuzumab) | 针对 CD22 靶点；在高肿瘤负荷患者中具有卓越的缩瘤效果。 |
诊疗策略：MRD 驱动的序贯管理
现代 R/R B-ALL 的管理遵循“深度缓解导向与及时移植桥接”原则：
- 早诊早治： 2026 年指南强调，对于 MRD 转阳（即使形态学未复发）的患者，应立即启动 倍林妥莫单抗 或 CAR-T 治疗，避免进入高肿瘤负荷状态。
- 桥接移植 (Bridge to SCT)： 免疫疗法获得 MRD 阴性缓解 是后续造血干细胞移植成功的关键。临床应尽早评估移植条件，并在获得深度缓解后 1-3 个月内实施移植。
- 毒性管理： 严密监控 细胞因子释放综合征 (CRS) 和 神经毒性 (ICANS)。对于高负荷患者，通常先使用 ADC（奥加米星伊珠单抗）降低肿瘤量，再序贯 CAR-T 以提高安全性。
- 通用型 CAR-T 的应用： 针对病情进展极快、无法等待自体制备周期的患者，2026 年标准已将 CTA101 等通用型 UCAR-T 作为重要的“现货”挽救选择。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Maude SL, et al. (2018). Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：ELIANA 研究开启了细胞疗法在白血病中的应用，首次证明单次给药可获得超 80% 的 CR。
[2] Kantarjian H, et al. (2016/2025 update). Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for ALL. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[学术点评]：该研究证实了针对 CD22 的 ADC 药物在高肿瘤负荷患者中显著优于化疗，并提高了移植桥接率。