原发性耐药
原发性耐药 (Primary Resistance) 是指肿瘤患者对免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗从未使用过即表现出无应答的状态。这类患者的肿瘤在临床上通常被称为冷肿瘤 (Cold Tumors)，其特征是肿瘤微环境中缺乏有效的 CD8+ T 细胞浸润，或者 T 细胞虽存在但被阻挡在肿瘤基质之外（免疫豁免）。原发性耐药的分子机制极为复杂，涉及肿瘤内源性因素（如 STK11/KEAP1 突变导致的免疫荒漠、B2M 缺失导致的抗原呈递障碍）和肿瘤外源性因素（如 VEGF 介导的 T 细胞排斥）。与获得性耐药（初始有效后复发）不同，克服原发性耐药通常需要将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，这往往依赖于联合治疗策略（如联合化疗、放疗或抗血管生成药物）。
分子机制：为什么肿瘤是“冷”的？
原发性耐药的本质是“癌症-免疫循环” (Cancer-Immunity Cycle) 在早期环节的断裂。
1. “看不见” (Lack of Recognition)
抗原缺失： 肿瘤突变负荷 (TMB) 低，缺乏新抗原，T 细胞无法识别。
呈递障碍： B2M 突变或 LOH 导致 MHC-I 类分子复合物无法组装，肿瘤细胞对免疫系统“隐身”。
2. “进不去” (T-cell Exclusion)
物理屏障： 肿瘤周围形成致密的纤维化基质（“免疫豁免型”）。
分子排斥： 肿瘤高表达 VEGF 或激活 WNT/β-catenin 通路，主动抑制 T 细胞向肿瘤核心渗透。
典型的原发耐药基因：STK11/KEAP1
在 KRAS突变 的肺腺癌中，若合并 STK11 (LKB1) 或 KEAP1 突变，肿瘤呈现极度缺乏淋巴细胞浸润的免疫荒漠表型。这类患者对 PD-1/PD-L1 单药治疗几乎 100% 原发耐药，必须联合化疗或寻找新靶点。
耐药类型的临床鉴别
| 耐药类型 | 临床特征 | 主要机制 | 治疗思路 |
|---|---|---|---|
| 原发性耐药 (Primary) |
初始即无效 (肿瘤持续增大或无变化) |
免疫荒漠、抗原缺失、STK11/PTEN 突变 | 变冷为热： 联合化疗/放疗/双免 |
| 获得性耐药 (Acquired) |
初始有效 (PR/CR) 数月后复发 |
抗原丢失 (B2M缺失)、IFN通路缺陷 (JAK1/2) | 克服逃逸： 换药、细胞疗法 |
| 超进展 (HPD) |
加速恶化 (TGR ≥ 2倍) |
MDM2 扩增、Fc受体介导 | 立即停药 转为化疗 |
破局：如何将“冷”变“热”？
克服原发性耐药的核心在于重塑肿瘤微环境，引诱免疫细胞进入“战场”。
- 联合化疗 (Chemo-IO)：
化疗药物（如铂类、培美曲塞）可诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)，释放肿瘤抗原，激活抗原呈递，从而启动免疫循环。这是目前最成熟的策略。 - 联合抗血管生成 (Anti-VEGF + IO)：
药物如贝伐珠单抗可使肿瘤血管正常化，打破内皮细胞屏障，允许 T 细胞浸润，同时逆转 VEGF 介导的免疫抑制。 - 双重免疫阻断 (Dual IO)：
联合 CTLA-4 抑制剂（如伊匹木单抗）可促进 T 细胞在淋巴结的启动（Priming），增加外周 T 细胞数量，有助于攻克免疫荒漠。
学术参考文献与权威点评
[1] Sharma P, et al. (2017). Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell. 2017;168(4):707-723.
[学术点评]：综述圣经。系统分类了免疫治疗耐药的三大类型（原发、适应性、获得性），并详细阐述了肿瘤内源性和外源性的耐药机制。
[2] Skoulidis F, et al. (2018). STK11/LKB1 Mutations and PD-1 Inhibitor Resistance in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma. Cancer Discovery. 2018;8(7):822-835.
[关键发现]：明确了 STK11/KEAP1 突变是肺癌原发性耐药的主要原因，确立了“冷肿瘤”的基因组学特征。
[3] Galon J, Bruni D. (2019). Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies. Nature Reviews Drug Discovery. 2019;18(3):197-218.
[治疗策略]：提出了基于 Immunoscore 的分类（热、变异、冷），并系统总结了针对原发耐药（冷肿瘤）的联合治疗策略。