Neoantigen
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新抗原（Neoantigen）是指在正常基因组中不存在，仅由肿瘤细胞特有的基因突变（如点突变、插入缺失、基因融合等）产生的全新蛋白质片段。作为肿瘤特异性抗原（TSA）的核心组成，新抗原具有极强的免疫原性，因为它们未曾出现在胸腺的免疫耐受诱导过程中，故能被T细胞识别为“异己”。在肿瘤免疫学临床实践中，新抗原不仅是预测免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的关键指标，更是开发个体化肿瘤疫苗和TCR-T细胞疗法的核心靶标。
产生与识别机制：免疫监测的核心
新抗原的形成是一个从基因组变异到细胞表面展示的多阶段生化过程：
- 体细胞突变产生：肿瘤细胞在演化中积累非同义突变。例如，点突变产生单氨基酸变异（SAV），而移码突变则可能产生全新的长序列肽链。
- 蛋白质加工：变异蛋白质经蛋白酶体降解成短肽（通常为8-11个氨基酸）。
- HLA负载与呈递：短肽通过TAP通路进入内质网，并与HLA（主要组织相容性复合物）分子结合。只有与HLA具有高亲和力的肽段才能成功呈递至细胞膜表面。
- TCR识别：CD8+ T细胞表面的T细胞受体（TCR）精准识别“新抗原-HLA”复合物，从而触发免疫突触形成和后续的细胞杀伤。
新抗原临床分型对比矩阵
| 分型类别 | 特征描述 | 临床应用价值 |
|---|---|---|
| 共有新抗原 (Shared) | 在不同患者间高度保守的驱动突变（如KRAS G12D）。 | 利于开发“现货型”（Off-the-shelf）抗肿瘤药物。 |
| 个体化新抗原 (Personalized) | 源于患者特有的乘客突变，极具唯一性。 | 是个体化mRNA疫苗和定制化TIL疗法的核心基础。 |
| 表观遗传新抗原 | 源于剪接异常或非编码区激活产生的抗原。 | 扩展了低TMB肿瘤的靶向空间。 |
诊疗策略：从预测到精准干预
基于新抗原的精准医疗路径现已涵盖诊断与治疗的全流程：
- 新抗原负荷（TNB）评估：作为TMB的精细升级版，TNB直接评估具有免疫潜能的突变数量。在非小细胞肺癌中，TNB-H通常预示着更持久的免疫获益。
- 个体化mRNA疫苗：通过全外显子测序识别候选抗原，利用人工智能预测HLA亲和力，定制化合成疫苗以激发记忆性T细胞反应。
- 过继性细胞疗法：筛选能特异性识别新抗原的TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）进行体外扩增并回输，或利用TCR-T技术对T细胞进行重构。
- 克服抗原丢失耐药：肿瘤可能通过下调HLA表达或通过克隆演变丢失关键新抗原实现耐药。需通过液体活检动态监测抗原画像。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Schumacher TN, et al. (2015/2024 update). Neoantigens in cancer immunotherapy. Science.[Academic Review]
[权威点评]：该项综述系统阐述了新抗原作为现代免疫治疗靶点的理论架构。
[2] Ott PA, et al. (2017). An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature.
[核心价值]：该研究首次在临床上证实了个体化新抗原疫苗在大颗粒黑色素瘤中的安全性与强效免疫激活能力。