新抗原负荷
新抗原负荷 (Tumor Neoantigen Burden, TNB) 是指肿瘤基因组中积累的、能够产生具有免疫原性的异常肽段（即 新抗原）的体细胞突变总数。与仅统计突变数量的 肿瘤突变负荷 (TMB) 不同，TNB 进一步通过算法预测了突变肽段是否能被患者自身的 MHC分子 有效呈递，并被 T细胞受体 (TCR) 识别。作为连接基因组变异与免疫监视的直接桥梁，TNB 被认为是比 TMB 更具生物学相关性的 免疫检查点抑制剂 疗效预测生物标志物。
生成机制：从突变到免疫识别
TNB 的形成是一个多步骤的生物学过程，任何一个环节的缺失都可能导致“突变”无法转化为有效的“抗原”：
- 基因组变异： 肿瘤发生 非同义突变（SNV 或 Indel），导致编码的氨基酸序列改变。这是 TNB 的物质基础（TMB 是对此阶段的统计）。
- 蛋白加工与呈递： 突变蛋白在细胞内被蛋白酶体降解为短肽（通常 8-11 个氨基酸）。只有那些能与患者特定的 HLA 分子（MHC-I 类）紧密结合的短肽，才能被转运至细胞表面。
- TCR 识别： 呈递在细胞表面的“MHC-突变肽”复合物必须被 cytotoxic T 细胞的 TCR 识别为“非我” (Non-self)，从而触发免疫杀伤。
TNB vs. TMB：精准度的进化
| 比较维度 | 肿瘤突变负荷 (TMB) | 新抗原负荷 (TNB) |
|---|---|---|
| 定义 | 每百万碱基对中的体细胞突变数量 (muts/Mb)。 | 突变产生的高亲和力 MHC 结合肽的数量。 |
| 生物学逻辑 | 间接指标： 假设突变越多，产生抗原的概率越大。 | 直接指标： 经过 HLA 筛选，代表真实的免疫可见性。 |
| 检测难度 | 较低，WES 或大 Panel 测序即可直接计算。 | 较高，需结合 HLA分型 和复杂的生物信息学预测算法（如 NetMHCpan）。 |
新抗原的质量：克隆性与异质性
并非所有新抗原都是平等的。近年研究强调了“新抗原质量”的重要性：
- 克隆新抗原 (Clonal Neoantigens)： 源自 主干突变，存在于所有肿瘤细胞中。针对此类抗原的 T 细胞能杀灭所有癌细胞，是理想的治疗靶点，与良好的 ICI 疗效强相关。
- 亚克隆新抗原 (Subclonal Neoantigens)： 源自 分支突变，仅存在于部分细胞。针对此类抗原的攻击可能导致未携带该抗原的克隆发生 免疫逃逸。
- 微生物同源性： 如果新抗原序列与细菌或病毒肽段高度相似，更容易被免疫系统识别（分子模拟假说）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Schumacher TN, Schreiber RD. (2015). Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 348(6230):69-74.
[权威点评]：开创性综述，系统阐述了新抗原作为癌症免疫治疗核心靶点的生物学基础，确立了 TNB 在预测疗效中的地位。
[2] McGranahan N, et al. (2016). Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade. Science. 351(6280):1463-1469.
[学术点评]：首次区分了克隆与亚克隆新抗原，证明只有高负荷的“克隆新抗原”才与 PD-1 抑制剂的长期生存获益显著相关。
[3] Ott PA, et al. (2017). An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 547(7662):217-221.
[学术点评]：临床转化里程碑，利用预测的高 TNB 数据设计个性化疫苗，证实了新抗原可以被转化为治疗药物。