非同义突变

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非同义突变 (Non-synonymous Mutation) 是指编码区 DNA 序列中的核苷酸发生置换，导致 mRNA 上的 密码子 改变，进而使翻译生成的蛋白质氨基酸序列发生变化的突变类型。它是生物进化的原材料，也是癌症发生的根本驱动力。根据对蛋白质结构的影响，主要分为 错义突变 (Missense) 和 无义突变 (Nonsense)。与不改变氨基酸序列的 同义突变 相比，非同义突变更有可能改变蛋白质的功能（如获得激酶活性或丧失抑癌功能），并能产生可被免疫系统识别的 新抗原，是 肿瘤突变负荷 (TMB) 计算中的核心组分。

非同义突变
Non-synonymous Mutation · 点击展开
Conceptual Model:
Codon Change → Altered Protein
核心后果：蛋白结构/功能改变
主要分类 错义突变 / 无义突变
发生区域 外显子编码区 (CDS)
功能影响 功能获得 (GOF) / 功能缺失 (LOF)
免疫学意义 产生 新抗原 的主要来源
检测金标准 全外显子测序 (WES)
临床指标 TMB / TNB

分子机制：密码子的“错误翻译”

DNA 的三联体密码子决定了蛋白质合成时的氨基酸种类。非同义突变破坏了这一对应关系，具体形式如下：

  • 错义突变 (Missense Mutation)： 碱基替换导致一个氨基酸被另一个性质不同的氨基酸取代（例如 BRAF V600E，缬氨酸变为谷氨酸）。这可能导致蛋白构象改变，使其处于持续激活状态（癌基因激活）。
  • 无义突变 (Nonsense Mutation)： 碱基替换将编码氨基酸的密码子变为终止密码子（TAG, TAA, TGA）。这导致翻译提前终止，产生截短的、通常无功能的蛋白质（例如 TP53 或 BRCA1 的功能失活）。
  • 通读突变 (Read-through)： 极其罕见，终止密码子突变为编码氨基酸的密码子，导致C端异常延长。

临床景观：驱动肿瘤与靶向治疗

突变类型与后果 经典致癌案例 精准治疗策略
错义突变 (GOF) EGFR L858R：激酶结构域构象改变，无需配体即可持续激活下游信号。 小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，如奥希替尼。
无义/移码 (LOF) BRCA1/2 截短：同源重组修复功能丧失，导致基因组不稳定。 合成致死策略，如 PARP抑制剂。
高负荷累积 MSI-H 结直肠癌：因错配修复缺陷积累大量非同义突变。 免疫检查点抑制剂 (PD-1/L1 Ab)，因新抗原丰富。

生物学意义：免疫识别的灯塔

非同义突变是连接癌症基因组学与免疫治疗的桥梁：

  • 新抗原生成： 只有改变了氨基酸序列（即非同义），突变才有可能产生机体从未见过的 异常肽段。这些肽段若能被 MHC 分子呈递，即成为 T 细胞攻击的靶标。
  • 克隆性至关重要： 位于主干的非同义突变（所有癌细胞都有）比位于分支的突变（仅部分有）更具治疗价值，因为针对前者的免疫反应不易导致免疫逃逸。

关键相关概念

  • 同义突变 (Synonymous Mutation)： 碱基改变但氨基酸不变（因密码子简并性），通常被认为是“沉默”的，但也可能影响 mRNA 稳定性。
  • 驱动突变 (Driver Mutation)： 赋予细胞生长优势的非同义突变。
  • 乘客突变 (Passenger Mutation)： 伴随发生但对肿瘤生长无直接贡献的突变，占非同义突变的大多数。
  • 单核苷酸变异 (SNV)： 非同义突变的最常见形式。
       学术参考文献与权威点评 [Academic Review]

[1] Martincorena I, et al. (2017). Universal Patterns of Selection in Cancer and Somatic Tissues. Cell. 171(5):1029-1041.
[权威点评]：通过分析非同义突变与同义突变的比率（dN/dS），精确量化了癌症基因组中的正向选择（驱动基因）压力。

[2] Vogelstein B, et al. (2013). Cancer genome landscapes. Science. 339(6127):1546-1558.
[学术点评]：经典综述，定义了癌症中“山峰”（高频非同义驱动突变）与“山丘”（低频突变）的景观特征。

[3] Yarchoan M, et al. (2017). Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. New England Journal of Medicine. 377:2500-2501.
[学术点评]：建立了非同义突变总数（TMB）与免疫检查点抑制剂客观缓解率之间的线性相关关系。

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