过继性细胞疗法
过继性细胞疗法（Adoptive Cell Therapy, ACT）是一种将免疫细胞（主要是 T 细胞）从患者或供体中分离出来，在体外进行功能鉴定、数量扩增或基因修饰，随后回输至患者体内以杀伤肿瘤细胞或感染细胞的免疫治疗方法。作为精准免疫治疗的核心支柱，ACT 突破了传统药物的代谢限制，具备靶向性强、爆发力高及潜在的免疫记忆功能。从最初的 TIL 到现代基因工程改造的 CAR-T 与 TCR-T，该疗法正在彻底改变血液肿瘤及部分实体瘤的治疗格局。
核心分类：多样化的细胞兵种
[Image showing the comparison between TIL, TCR-T, and CAR-T cell engineering]
ACT 的主要亚型反映了从“自然防御”到“精准设计”的进化过程：
| 疗效类型 | 识别机制 | 优势与局限 |
|---|---|---|
| TIL | 识别广谱的肿瘤新抗原。 | 实体瘤疗效显著；但提取与扩增难度高。 |
| TCR-T | 依赖 HLA 提呈的胞内/胞外抗原。 | 可识别胞内靶点；受 HLA 限制性影响。 |
| CAR-T | 不依赖 HLA 的表面抗原识别。 | 杀伤爆发力强；在血液肿瘤中表现卓越。 |
| CAR-NK | 多重受体识别 + CAR 定向。 | 异体回输风险低（通用型）；存续时间较短。 |
标准工艺流程：从实验室到临床
ACT 的成功不仅取决于生物学设计，更依赖于复杂的 GMP 级别 生产工艺：
- 单采与分离： 通过血细胞分离技术获取患者外周血单核细胞（PBMC）。
- 激活与修饰： 使用抗 CD3/CD28 磁珠激活 T 细胞，随后利用病毒载体（如慢病毒、逆转录病毒）或非病毒技术（如电转、睡美人转座子）导入靶向基因。
- 大规模扩增： 在生物反应器中进行 10-14 天的扩增，直至细胞数量达到临床治疗阈值（通常为 10 的 8-9 次方）。
- 回输前预处理： 患者需接受淋巴细胞耗竭化疗（通常使用氟达拉滨 + 环磷酰胺），为回输的细胞腾出“生态空间”并降低调节性 T 细胞（Treg）的影响。
安全性管理：平衡杀伤与毒性
ACT 诱导的剧烈免疫响应常伴随独特的全身性副反应，需依据 ASTCT 分级指南 进行精准管理：
- 细胞因子释放综合征 (CRS)： 表现为高热、低血压。关键机制涉及 IL-6 信号轴 的爆发，需动态监测 CRP 并及时使用 托珠单抗。
- 神经毒性 (ICANS)： 表现为意识障碍、抽搐。需严格进行 ICE 评分 监控，首选地塞米松等激素治疗。
- 脱靶效应 (Off-tumor)： 设计时需筛选仅在肿瘤高表达而在正常组织低表达的靶点，或引入“自杀基因”安全开关。
前沿趋势：攻克实体瘤与通用型开发
ACT 的下半场竞争聚焦于打破实体瘤的物理与免疫屏障：
- 通用型 CAR-T (UCAR-T)： 利用基因编辑（如 CRISPR/Cas9）敲除 TCR 和 HLA 分子，实现“货架型”回输，显著降低治疗成本与时间。
- 武装型细胞 (Armored CARs)： 使细胞能够分泌 IL-12 或 CCL19，以募集内源性免疫细胞并对抗 M2 极化 的巨噬细胞。
- 代谢优化： 通过调节 染色质重塑 或线粒体代谢，增强细胞在缺氧、酸性肿瘤微环境中的持久性。
学术参考文献与权威点评
[1] Rosenberg SA, et al. (2008). Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. Science.
[学术点评]：现代 ACT 的奠基之作，系统论述了 TIL 疗法的开发逻辑，为后续基因重构 T 细胞疗法指明了方向。
[2] June CH, et al. (2018). CAR T cell therapy of cancer. NEJM.
[学术点评]：详述了 CAR-T 细胞的技术迭代及在血液肿瘤中的突破，深入剖析了共刺激结构域对细胞存续时间的影响。
[3] Restifo NP, et al. (2012). Adoptive immunotherapy for cancer: harnessing the T cell response. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：从细胞谱系分化角度探讨了为什么具有“干性”的 T 细胞亚群在 ACT 中具有更优的扩增能力和临床响应。