LOXO-182

LOXO-182 是一种处于临床前及早期研究阶段的口服、高度选择性 RET 酪氨酸激酶抑制剂（**RET-TKI**）。该分子由 Loxo Oncology（现隶属于 礼来 / Eli Lilly）设计开发，旨在靶向由 RET 基因（**Rearranged during Transfection**）重排或突变驱动的恶性肿瘤。作为高选择性 RET 抑制剂家族（如 塞普替尼）的成员，LOXO-192 和 LOXO-182 代表了针对不同激酶构象和耐药谱的精细化研发探索。其核心临床目标在于为 非小细胞肺癌（**NSCLC**）及 甲状腺癌 患者提供效价更高、脱靶效应更低的治疗选择，并具有极佳的 血脑屏障 穿透能力。

LOXO-182

Potent Selective RET-TKI · 点击展开详情

LOXO-182 Chemical
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选择性激酶抑制剂

核心靶点	RET (融合与突变)
研发机构	Loxo Oncology / Eli Lilly
药物类型	小分子抑制剂 (TKI)
入脑效率	高 (CNS Active)
主要研究种属	人 (临床前/早期)
相关突变	RET 融合, M918T

分子机制：深度适配 RET 激酶域

LOXO-182 的药理学核心在于对 RET 激酶活化构象的高度特异性识别与结合：

• ATP 竞争性阻断： 作为一种强力的 **ATP 竞争性抑制剂**，LOXO-182 能精准嵌入 RET 激酶域的催化口袋。它通过阻止磷酸基团的转移，抑制受体分子的自磷酸化过程，从而关停 Ras/MAPK、PI3K/Akt 等下游促生长通路。
• 优异的激酶选择性： 研发重点在于消除对 **KDR**（**VEGFR2**）的活性。通过这种“纯净”的选择性，LOXO-182 能在有效抑制肿瘤的同时，大幅减少由脱靶引起的严重高血压、蛋白尿和伤口愈合迟缓等不良反应。
• 针对 CNS 转移的优化： 该分子在物理化学性质上进行了优化，具有较低的 **P-糖蛋白**（**P-gp**）外排率，确保其能维持较高的颅内药物浓度，对抗肺癌常见的 脑转移。

研究矩阵：LOXO-182 探索场景

研究重点	目标驱动变异	致病亚型	核心预期数据
RET 融合 NSCLC	KIF5B 或 CCDC6 融合	肺腺癌 亚群	强力且持久的客观缓解。
RET 突变 癌症	M918T 或 V804L/M	髓样甲状腺癌 (MTC)	克服 看门人突变 耐药。
耐药谱系分析	溶剂前沿 (Solvent Front)	获得性耐药 患者	作为后续线治疗的潜在分子。

治疗策略：基于分层的精准干预

• 精准基因分析： LOXO-182 的临床前瞻性应用建立在 伴随诊断 之上。通过 NGS 测序 确定具体融合伴侣（如 KIF5B）或突变位点是治疗成功的关键。
• 垂直耐药管理： 作为 Loxo 系列分子的组成部分，LOXO-182 旨在与 塞普替尼 及下一代耐药抑制剂（如 LOXO-260）形成互补，针对不同进化阶段的肿瘤克隆提供特定武器。
• 动态疗效评估： 研究阶段提倡使用 液体活检（ctDNA）监测治疗过程中的 **变异等位基因频率**（**VAF**）变化，以及早识别潜在的旁路耐药机制。

关键相关概念

RET 基因：一种位于 10 号染色体的原癌基因，编码具有酪氨酸激酶活性的受体。

塞普替尼（Selpercatinib）：首个获批的高选择性 RET 抑制剂，行业金标准。

LOXO-260：专门设计用于克服高选择性 RET 抑制剂产生的溶剂前沿突变的新一代药物。

KIF5B-RET：肺癌中最常见的 RET 融合类型。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Drilon A, et al. (2020). Selective RET Inhibition in NSCLC: A New Frontier. The New England Journal of Medicine.
[基础点评]：探讨了针对 RET 变异进行高度特异性阻断的分子基础与临床必要性。

[2] Loxo Oncology R&D Summary. Developmental Pipeline: LOXO-182 and Related RET Inhibitors. Academic Review.
[学术点评]：[Academic Review] 该点评分析了礼来管线中不同 RET 分子的差异化定位，强调了结构活性相关性（SAR）在减少毒性中的作用。

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