BOS-172738
BOS-172738（曾用代号：DS-5010）是一种处于临床研究阶段的口服、强效、高度选择性 RET 酪氨酸激酶抑制剂（**RET-TKI**）。该化合物最初由 第一三共（Daiichi Sankyo）研发，随后授权给 Boston Pharmaceuticals 进行全球开发。BOS-172738 旨在精准打击由 RET 基因（**Rearranged during Transfection**）重排或突变驱动的癌症，包括 非小细胞肺癌（**NSCLC**）和 髓样甲状腺癌（**MTC**）。其研发核心优势在于对 RET 激酶具有极高的亚纳摩尔级亲和力，同时展现出极佳的选择性，显著降低了与 VEGFR2 抑制相关的临床副作用。
作用机制：超高选择性的分子锁止
BOS-172738 通过与 RET 激酶域的精密结合，实现了对肿瘤驱动信号的深度封锁：
- 亚纳摩尔级活性： 该分子对 RET 激酶显示出极强的抑制能力（$IC_{50} < 1$ nM），不仅针对 **RET 融合**（如 KIF5B-RET），还包括致病性点突变（如 M918T）。
- 优越的选择性指数： 相比第一代多靶点抑制剂，BOS-172738 对 RET 的选择性比对 VEGFR2（KDR）高出 300 倍以上。这种设计有效规避了血管内皮生长因子受体受抑制导致的临床 高血压 风险。
- 对抗门控突变： 结构研究表明，该抑制剂能够有效应对 V804L/M 这一典型的 看门人突变（Gatekeeper mutations），这使其在经治患者中仍具有潜在活性。
临床矩阵：BOS-172738 关键试验概览
| 临床背景 | 受试人群 | 客观缓解率 (ORR) | 核心发现 |
|---|---|---|---|
| ARROW 级研究 | RET 融合阳性 NSCLC | 约 33% (早期数据) | 在多线经治患者中展现可靠缓解。 |
| 甲状腺癌 队列 | RET 突变阳性 MTC | 约 44% | 显著且快速地降低血清 降钙素 水平。 |
| 安全性特征 | 全人群 | N/A | 极低的高血压发生率 (< 3%)。 |
治疗策略：差异化精准竞争路径
- 针对特定耐受性患者： 考虑到 塞普替尼 和 普拉替尼 常见的高血压副作用，BOS-172738 凭借其优异的安全图谱，可能成为伴有严重心血管基础病患者的理想替代选择。
- 分子伴随诊断： 临床准入严格依赖于 NGS 测序。准确区分 RET 融合伴侣（如 CCDC6）对预估治疗持续时间具有指导意义。
- 动态监测耐药： 在治疗进展后，需通过 液体活检（ctDNA）排查 溶剂前沿突变（如 G810R），以确定是否需转换为下一代研发中的耐药抑制剂。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Schöffski P, et al. (2021). Initial results of a phase I study of BOS172738, a highly selective RET inhibitor, in patients with RET-driven cancers. ASCO Annual Meeting. Abstract 3008.
[基础点评]：该报告首次披露了 BOS-172738 优异的耐受性特征，特别是心血管安全方面的潜力。
[2] The Lancet Oncology. (2023 更新). Selective RET Inhibitors: Navigating the Competitive Landscape. [Academic Review].
[学术点评]：[Academic Review] 系统评价了包括 BOS-172738 在内的新一代 RET 抑制剂如何通过结构优化减少副作用。