Entrectinib
恩曲替尼（Entrectinib）是一种强效、口服的中枢神经系统（CNS）活性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它是全球首批获准用于广谱抗癌（Tumor-agnostic）治疗的药物之一，主要靶向神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK1/2/3）、ROS1及ALK融合蛋白。恩曲替尼通过竞争性结合激酶结构域的ATP位点，阻断下游信号转导，从而抑制携带相关基因融合的肿瘤生长。其独特的化学结构使其具备极佳的血脑屏障穿透能力，在治疗脑转移瘤及原发性中枢神经系统肿瘤中展现了显著价值。
作用机制：精准截断癌性信号
恩曲替尼的作用原理基于对异常活跃的酪氨酸激酶的精准抑制，其核心分子逻辑如下：
- 激酶活性抑制：恩曲替尼竞争性占据TRKA/B/C、ROS1及ALK蛋白中的ATP结合口袋，阻止自身磷酸化，从而切断由SHC、RAS/RAF/MEK及PI3K/AKT驱动的肿瘤细胞增殖信号。
- 血脑屏障高渗透性：通过分子结构优化，恩曲替尼在脑组织中维持较高的有效药物浓度，能够有效清除颅内转移病灶，这是其区别于同类药物（如拉罗替尼）的关键临床优势。
- 针对融合基因：该药物对由染色体重排产生的TRK融合蛋白具有极高的选择性。这种融合通常出现在多种儿童及成人罕见实体瘤中。
核心临床研究与适应症
| 研究项目 | 适应症分层 | 客观缓解率 (ORR) |
|---|---|---|
| STARTRK-2 | NTRK融合阳性实性肿瘤 (广谱) | 约57% - 62% (包含多种瘤种) |
| ALKA-372-001 | ROS1阳性NSCLC | 约77% (初治患者获益更显著) |
| CNS子研究 | 伴有脑转移的肿瘤患者 | 颅内缓解率可达约50%以上 |
诊疗策略：精准检测与安全性平衡
恩曲替尼的成功应用高度依赖于早期分子画像与全病程的不良反应监控：
- 基因检测分层：推荐所有晚期实性肿瘤患者通过NGS（二代测序）或FISH检测NTRK融合及ROS1重排，以筛选广谱治疗获益人群。
- 神经毒性监控：由于其较强的CNS活性，常见不良反应包含头晕、感觉异常及认知障碍。建议在用药初期由神经内科协作评估。
- 心脏毒性预防：需关注QT间期延长及心力衰竭风险，用药期间应常规行超声心动图监测。
- 获得性耐药对策：一旦出现耐药（如NTRK激酶域G595R或G667C突变），需考虑序贯第二代TRK-TKI（如瑞普替尼）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. (2020). Entrectinib in ROS1-fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1–2 trials. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：该项整合分析确立了恩曲替尼在ROS1阳性肺癌及其脑转移治疗中的领先地位。
[2] Doebele RC, et al. (2020). Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK-fusion-positive solid tumours: integrated analysis of ALKA-372-001, STARTRK-1 and STARTRK-2 trials. The Lancet Oncology.
[临床价值]：本研究支持了恩曲替尼作为“不限癌种”靶向疗法的全球监管批准。