NTRK
NTRK 基因家族包括 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3，分别编码原肌球蛋白受体激酶 TrkA、TrkB 和 TrcC。在正常生理状态下，它们主要负责神经系统的发育与功能维持。然而，在肿瘤中，NTRK 基因可与多种伴侣基因发生染色体易位形成融合基因，导致激酶结构域的持续性、配体非依赖性激活。NTRK 融合是一种典型的“不限癌种” (Tissue-Agnostic) 生物标志物，已被 FDA 和 NMPA 批准作为泛癌种靶向治疗的指征。第一代抑制剂（如拉罗替尼）在融合阳性患者中展现了高达 75%-80% 的客观缓解率。
分子病理：极端的“双峰”分布
NTRK 融合的流行病学呈现出独特的“双峰”分布特征，这对临床筛查策略提出了巨大挑战：
- 罕见肿瘤中的常见事件 (>90%)： 在某些极其罕见的肿瘤类型中，NTRK 融合几乎是定义性的驱动因子。例如：婴儿纤维肉瘤 (IFS)、分泌型乳腺癌、乳腺样分泌癌 (MASC)。
- 常见肿瘤中的罕见事件 (<1%)： 在肺癌、结直肠癌、胰腺癌等大癌种中，NTRK 融合发生率极低（通常低于 0.5%），但在微卫星不稳定 (MSI-H) 的结直肠癌中发生率略高。
- 融合伴侣多样性： NTRK 基因可与超过 80 种不同的伴侣基因（如 ETV6, LMNA, TPM3）融合。这些伴侣基因通常提供二聚化结构域，导致 Trk 激酶在无神经生长因子 (NGF) 存在的情况下持续激活。
诊疗全景 (Current Standard)
| 药物代次 | 代表药物 | 临床定位与数据 |
|---|---|---|
| 第一代 (TRK A/B/C) | 拉罗替尼 (Vitrakvi) 恩曲替尼 (Rozlytrek) |
一线标准： 泛癌种 ORR 约 75%-80%，起效快，缓解持久。恩曲替尼具有更强的 CNS 穿透性，适合脑转移患者。 |
| 第二代 (克服耐药) | 瑞波替尼 (Repotrectinib) Taletrectinib |
二线救兵： 专门针对溶剂前沿突变 (如 NTRK1 G595R, NTRK3 G623R)。瑞波替尼的大环结构使其能精准嵌入突变的 ATP 口袋。 |
| 检测策略 | IHC (初筛) -> NGS (确诊) | IHC 对 TrkC 敏感性差且易假阳性；RNA-seq 是检测融合转录本的金标准，尤其是对于 NTRK2/3 等内含子巨大的基因。 |
耐药与挑战
- 获得性耐药 (Acquired Resistance)： 长期使用第一代药物后，肿瘤往往产生激酶结构域的点突变。最常见的是 溶剂前沿区突变 (Solvent Front Mutations)，如 NTRK1 G595R 和 NTRK3 G623R。这些突变导致空间位阻，阻碍药物结合。
- 脱靶毒性 (On-Target Toxicity)： Trk 受体在神经系统中具有重要功能。抑制 Trk 可能导致独特的神经系统副作用，如头晕、感觉异常、体重增加（TrkB 抑制影响饱腹感中枢）以及痛觉撤退（停药后反跳性疼痛）。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review & Verified]
[1] Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. (2018). Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. The New England Journal of Medicine. 378(8):731-739.
[奠基之作]：首次证明了拉罗替尼在多种 NTRK 融合阳性肿瘤中具有显著且持久的疗效，确立了“不限癌种”治疗模式。
[2] Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. (2020). Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. The Lancet Oncology. 21(2):271-282.
[临床数据]：恩曲替尼的注册临床研究，强调了其在中枢神经系统（CNS）转移患者中的疗效优势。
[3] Hong DS, et al. (2020). Larotrectinib efficacy and safety in adult and pediatric patients with TRK fusion-positive primary central nervous system tumors. Neuro-Oncology. 22:iv33.
[CNS 聚焦]：专门针对脑肿瘤患者的分析，证明了第一代 TRK 抑制剂在原发性中枢神经系统肿瘤中的活性。