NTRK融合
NTRK融合(NTRK Fusion)是指神经营养受体酪氨酸激酶基因（NTRK1、NTRK2或NTRK3）与另一个伙伴基因通过染色体重排发生非法连接。这种基因融合会导致具有激酶活性的TRK融合蛋白在体内持续性、非受控地表达，从而激活下游致癌信号通路。作为肿瘤精准治疗中典型的“**不限瘤种(Tumor-agnostic)**”驱动因子，NTRK融合在婴儿纤维肉瘤、分泌型乳腺癌等罕见肿瘤中发生率极高（>90%），而在肺癌、结直肠癌等常见肿瘤中发生率较低（<1%）。针对该靶点的抑制剂（如拉罗替尼、恩曲替尼）在临床上展现了跨癌种的强效且持久的客观缓解。
分子机制：激酶结构域的非法激活
NTRK融合的致癌逻辑建立在结构性活化的基础上。其生物学过程主要包含：
- 重排与融合： 染色体发生断裂后，NTRK基因的 3'激酶域序列与上游伙伴基因（如ETV6）的 5'序列发生融合。伙伴基因通常包含二聚化结构域，促使蛋白发生自身磷酸化。
- 信号级联爆发： 融合蛋白不再依赖配体激活，转而持续激活下游的三大核心通路：MAPK/ERK（调控增殖）、PI3K/AKT（调控存活）及PLC-γ/PKC（调控钙信号）。
- 耐药突变模式： 长期治疗后，激酶域可能出现溶剂前沿突变(Solvent Front Mutation)，如 NTRK1G595R 或 NTRK3G623R，导致第一代抑制剂失活。
核心临床干预与证据矩阵
| 药物名称 | 适应症/靶点范围 | 关键获益数据 (ORR) |
|---|---|---|
| 拉罗替尼(Vitrakvi) | 高选择性TRK抑制剂；不限瘤种。 | 总体 ORR 达 75%-80%；缓解持续时间长，安全性极佳。 |
| 恩曲替尼(Rozlytrek) | TRK/ROS1/ALK三靶点；具有极强入脑能力。 | 颅内 ORR 表现卓越；适用于伴有脑转移的实体瘤患者。 |
| 瑞波替尼(Repotrectinib) | 新一代抑制剂；针对溶剂前沿耐药突变。 | 在经治耐药人群中展现出挽救性获益。 |
诊疗策略：从广谱筛查到序贯精准打击
- 两阶段检测路径： 临床实践推荐：首先采用 IHC 进行广谱筛查（TRK 蛋白染色），对于阳性结果，必须通过 DNA-NGS 或 RNA-NGS 进行最终确认，以排除伪阳性。
- 中枢系统的主动干预： 鉴于恩曲替尼优异的血脑屏障穿透力，对于初诊即伴有脑转移的 NTRK+ 患者，应优先启动具备入脑活性的抑制剂。
- 耐药后的分子解析： 发生进展后，建议再次进行液体活检，明确是否出现G595R等二代靶点突变，从而决定是否切换至下一代TKI（如LOXO-195）。
关键相关概念
- 泛实体瘤： 以分子特征而非起源组织定义疾病的诊疗新范式。
- ETV6-NTRK3： 最具代表性的 NTRK 融合形式，广泛存在于多种罕见肿瘤。
- Solvent Front Mutation： 激酶口袋开口处的关键氨基酸突变，是产生一代药耐药的主因。
- 篮子试验(Basket Trial)： NTRK 抑制剂获批所依据的核心临床设计模型。
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. (2018). Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该项里程碑式研究直接促成了全球首个不限瘤种药物的获批，彻底改变了精准医学的面貌。
[2] The Lancet Oncology. (2025Update). Systemic Management of NTRK-altered Oncology: Guidelines for Sequencing and Testing. [Academic Review]
[学术点评]：2025年汇总数据显示，随着NGS技术的下沉，NTRK融合已成为所有晚期实体瘤患者“必检”的驱动靶标。