阿思尼布
阿思尼布（Asciminib，商品名：阿思尼布/Scemblix）是全球首个获批的STAMP抑制剂（ABL肉豆蔻酰口袋特异性靶向抑制剂），被公认为第四代BCR-ABL抑制剂。与传统的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）不同，阿思尼布通过结合BCR-ABL1蛋白的肉豆蔻酰口袋发挥变构抑制作用。临床上主要用于治疗既往接受过两种或两种以上TKI治疗的慢性期慢性髓系白血病（Ph+ CML-CP）成年患者，以及携带T315I突变的患者。凭借其独特的机制，阿思尼布在克服获得性耐药及降低脱靶毒性方面展现了显著优势。
分子机制：变构口袋的精准锁定
- 肉豆蔻酰口袋模拟：正常ABL1蛋白通过自身的肉豆蔻酰基末端插入其激酶结构域的口袋中，维持失活状态。在BCR-ABL1融合蛋白中，这一自抑制机制丧失。阿思尼布通过占据该口袋，模拟肉豆蔻酰基的作用，强行将蛋白拉回失活构象。
- 克服守门员突变：由于阿思尼布不与ATP结合口袋作用，它能够绕过导致一、二、三代TKI失效的T315I等激酶活性中心突变，为耐药患者提供解救手段。
- 极高选择性：肉豆蔻酰口袋在人体激酶组中极具独特性，这使得阿思尼布具有极佳的靶向选择性，有效减少了因误伤其他激酶（如KIT或PDGFR）而产生的副作用。
核心临床研究证据矩阵
| 临床试验 | 研究设计/人群 | 关键客观数据 |
|---|---|---|
| ASCEMBL研究 | 3线及以上CML-CP (vs 波舒替尼) | 24周主要分子学反应(MMR)率为25% vs 13%，且不良反应导致的停药率更低。 |
| T315I扩增队列 | 携带T315I突变的Ph+ CML-CP患者 | 在携带此类顽固耐药突变的群体中观察到高比例的分子学缓解。 |
诊疗策略：服用要求与毒性管理
- 空腹服药准则：食物会显著影响药物吸收。规定必须在服药前至少2小时及服药后至少1小时内禁食。
- 剂量分层：标准剂量通常为每日两次（40mg BID）或每日一次（80mg QD）；针对T315I突变患者，需采用更高剂量（200mg BID）。
- 实验室监测：需定期监测血常规及脂肪酶、淀粉酶水平。临床需警惕中性粒细胞减少、血小板减少及无症状性胰腺酶升高。
- 心血管保护：尽管其心血管毒性较普纳替尼小，但在有高血压或糖尿病病史的患者中仍需监测心血管事件。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Réa D, et al. (2021). A Phase 3, Open-Label, Randomized Study of Asciminib, a STAMP Inhibitor, vs Bosutinib in CML after 2 or More Prior TKIs. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：ASCEMBL研究确立了阿思尼布作为后线治疗新标准的地位，其安全性与疗效平衡性显著优于传统二代TKI。
[2] Hughes TP, et al. (2019). Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure. NEJM.
[临床价值]：该研究揭示了变构抑制剂在克服多种耐药突变（特别是T315I）中的强大潜力。