德利替尼
德利替尼（Derazantinib），亦称为 德拉扎替尼，研发代码为 ARQ 087，是一种口服的、强效泛 FGFR（成纤维细胞生长因子受体）激酶抑制剂。该药物由 ArQule 开发（后由 Basilea Pharmaceutica 获得全球权益），其核心药理特性在于能同时抑制 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3，并对 RET 及 CSF-1R 具有显著的抑制活性。目前，德利替尼 主要用于治疗携带 FGFR2 基因融合 或突变的不可切除、局部晚期或转移性 肝内胆管癌（iCCA），在多项临床研究中展现出了持久的抗肿瘤活性和良好的安全性。
分子机制：泛 FGFR 及其旁路的联合封锁
德利替尼 的药理学独特性在于其较宽的抑制谱，能够同时干预多个致癌信号支点：
- 泛 FGFR 阻断：作为 ATP 竞争性 TKI，它高度选择性地结合在 FGFR1-3 的激酶域，阻断由 FGFR2 融合 引起的受体持续激活，进而切断下游的 RAS-MAPK 及 PI3K-AKT 信号通路。
- RET 激酶抑制：德利替尼对 RET 激酶亦有较强的抑制作用，这使其在某些具有复合驱动变异的肿瘤中比单一的 FGFR 抑制剂更具优势。
- CSF-1R 靶向与微环境调节：通过抑制 CSF-1R，该药能够减少肿瘤微环境中的 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）浸润，从而削弱肿瘤的免疫逃逸能力并减少基质纤维化，这在间质丰富的 胆管癌 中尤为重要。
关键临床评价：FIDES 系列研究
| 研究代号 | 目标患者群体 | 关键数据发现 |
|---|---|---|
| FIDES-01 | 既往经治且携带 FGFR2 融合 的 iCCA 患者。 | 客观缓解率 (ORR) 约为 21%，疾病控制率 (DCR) 达 75%-80%，展现了显著的疾病稳定能力。 |
| 队列扩展研究 | 携带 FGFR2 突变 或扩增（非融合）的 iCCA。 | 初步证实了 德利替尼 对非融合性 FGFR2 变异患者亦具有临床活性。 |
| 安全性特征 | 主要不良事件为 高磷血症、乏力、眼部毒性（如视网膜下积液）及味觉障碍。 |
诊疗策略：分子伴随诊断指导下的精准干预
应用 德利替尼 治疗时，临床通常遵循以下基于 精准医疗 的管理路径：
- 基因检测前置：使用该药前必须通过 二代测序 (NGS) 或 FISH 方法明确 FGFR2 的状态。对于晚期胆管癌患者，推荐尽早进行基因分型以寻找用药窗口。
- 电解质稳态维持：由于 FGFR 抑制剂 普遍会导致 高磷血症，治疗期间需严格监测血磷水平。若血磷浓度持续升高，需联用磷酸盐结合剂并根据指南进行剂量滴定。
- 眼科监测规范：用药期间应定期进行 眼底检查。虽然视网膜病变多为自限性且可逆，但及时的医疗干预对于保证患者生活质量及用药持续性至关重要。
- 克服耐药探索：针对 FGFR 抑制剂耐药，目前正在探索 德利替尼 与 免疫检查点抑制剂 或其他通路抑制剂的联合方案。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Mazzaferro V, et al. (2019). Derazantinib (ARQ 087) in advanced or metastatic cholangiocarcinoma with FGFR2 gene fusions: results from a phase I/II open-label study. British Journal of Cancer.
[权威点评]：该项早期研究初步验证了德利替尼在 FGFR2 融合胆管癌中的有效性与可接受的安全性，为其进入后续注册研究奠定了基础。
[2] Basilea Pharmaceutica R&D Update. (2024). Final Efficacy and Safety Profile of Derazantinib in FGFR2-rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma (FIDES-01). ASCO GI 2024 (related presentation).[Academic Review]
[学术点评]：总结了德利替尼作为泛 FGFR 抑制剂在处理多种类型 FGFR 变异时的广谱潜力及其在真实世界临床实践中的定位。