德拉扎替尼
德拉扎替尼(Derazantinib)，研发代码为ARQ 087，是由Basilea Pharmaceutica研发（大中华区由海和药物与新诺威协作）的一种强效、口服、多靶点激酶抑制剂。其核心药理特征在于对FGFR1/2/3的高度亲和力，同时兼具抑制CSF1R和RET激酶的独特性质。临床研究FIDES-01证实，德拉扎替尼在携带FGFR2基因融合或突变的晚期肝内胆管癌（iCCA）中展现出显著的抗肿瘤活性。由于其对肿瘤微环境调节靶点（如CSF1R）的抑制作用，该药在克服耐药及联合免疫治疗方面被认为具有差异化的临床潜力。
分子机制：泛 FGFR 抑制与免疫微环境调节
德拉扎替尼 区别于高选择性 FGFR 抑制剂的关键在于其多靶点激酶抑制图谱：
- FGFR 轴线阻断： 德拉扎替尼以 ATP 竞争方式结合 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3。在 iCCA 中，它能有效切断由 FGFR2 融合蛋白引发的持续性 PI3K/AKT 及 MAPK 信号传导，抑制肿瘤增殖。
- CSF1R 介导的微环境重塑： 该药对 CSF1R（集落刺激因子1受体）的抑制作用可减少肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的招募。这种机制理论上能削弱肿瘤的免疫抑制屏障，增强化疗及免疫药物的敏感性。
- RET 靶向活性： 对 RET 激酶的抑制进一步扩大了其在携带 RET 变异实体瘤中的应用前景，提供了多维度的信号控制。
临床治疗数据矩阵：FIDES-01 证据
| 队列分类 | 基因变异特征 | 关键指标获益 (ORR/DCR) |
|---|---|---|
| FIDES-01 队列A | FGFR2 融合阳性经治 iCCA。 | 客观缓解率 (ORR) 为 21.4%；疾病控制率 (DCR) 达 74.8%。 |
| FIDES-01 队列B | FGFR2 突变或扩增的 iCCA。 | DCR 达 63.6%；证实了在非融合型变异中的临床活性。 |
| 安全性特征 | 长期给药队列。 | 常见 高磷血症 (76%)、疲劳、味觉障碍；眼科相关 AE 相对较轻。 |
诊疗策略：多靶点协同与毒性管控
德拉扎替尼 在临床应用中强调“广谱FGFR干预与精准AE管理”：
- 分层应答监测： 虽然 FGFR2 融合是主要获益指标，但基于 FIDES-01 数据，携带 FGFR2突变 或扩增的患者亦可考虑使用，这扩大了精准治疗的可及范围。
- 血磷与视网膜管理： 遵循 FGFR抑制剂 的通用管理范式。启动 300mg QD 剂量后，需每周监测血磷浓度。若出现 CSR（中心性浆液性脉络膜视网膜病变）症状，应及时调整剂量或停药。
- 联合用药探索： 利用其对 CSF1R 的抑制作用，临床上正在积极探索其联合 PD-1/PD-L1抑制剂 的协同效应，旨在克服单纯靶向治疗的耐药瓶颈。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Mazzone M, et al. (2022). Derazantinib in patients with advanced intrahepatic cholangiocarcinoma and FGFR2 gene fusions or rearrangements (FIDES-01). The Lancet Oncology.
[权威点评]：FIDES-01 研究证实了德拉扎替尼在二线 iCCA 治疗中的有效性，其对多种 FGFR 变异类型的覆盖是核心亮点。
[2] Borad MJ, et al. (2022). Systemic therapy for intrahepatic cholangiocarcinoma: The role of FGFR inhibitors. ESMO Open.[Academic Review]
[学术点评]：该综述比较了不同 FGFR 抑制剂的靶点图谱，强调了德拉扎替尼对 CSF1R 的抑制可能带来的微环境获益。