肿瘤相关巨噬细胞
肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）是浸润在肿瘤组织中数量最丰富的免疫细胞群。TAM 在肿瘤微环境（TME）中表现出显著的表型可塑性，通常受肿瘤分泌因子的诱导从抗肿瘤的 M1 型极化为促癌的 **M2 型**。TAM 不仅直接参与肿瘤的血管生成、基质重构及免疫逃逸，更是介导 CAR-T 治疗中细胞因子风暴（CRS）的关键效应细胞。
来源、招募与极化机制
TAM 的生物学特性由其起源及所处微环境中的细胞因子浓度共同决定：
- 细胞来源： 主要由循环中的单核细胞通过 CCL2-CCR2 轴招募而来，部分来源于组织驻留的胚胎源性巨噬细胞。
- M2 极化驱动： 肿瘤微环境中的 IL-4、IL-13 和 IL-10 通过激活 STAT6 或 STAT3 通路，诱导 TAM 表达 Arginase-1（Arg-1），从而抑制效应细胞功能。
- 代谢隔离： TAM 消耗微环境中的必需氨基酸（如精氨酸），导致 T 细胞因缺乏营养而发生竭耗。
促癌功能与临床影响
1. 血管生成与转移促进
处于缺氧区的 TAM 会分泌血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶（MMPs），破坏基底膜并诱导病理性血管生成，为肿瘤细胞的远端转移提供通道。
2. 在 CAR-T 治疗中的双刃剑作用
TAM 是细胞治疗中不可忽视的调节器：
- CRS 发生的核心： CAR-T 激活后释放的 IFN-γ 激活 TAM，使其暴发式释放 IL-6 和 IL-1，这是诱发严重细胞因子风暴的主要环节。
- 免疫检查点表达： TAM 表面高表达 PD-L1 和 VISTA，通过配体-受体结合直接抑制浸润的 CAR-T 细胞活性。
| TAM 亚型 | 典型标志物 | 对肿瘤的作用 |
|---|---|---|
| M1-like | CD80, CD86, iNOS | 促进杀伤、抗原提呈。 |
| M2-like | CD163, CD206, Arg-1 | 抑制免疫、促进血管生成。 |
针对 TAM 的临床干预策略
目前学术界和制药工业正致力于通过以下三种路径逆转 TAM 导致的免疫抑制：
- 耗竭策略： 利用 CSF-1R 抑制剂（如 Pexidartinib）减少 TAM 的生存与增殖。
- 重编程（Reprogramming）： 通过 CD40 激动剂或 PI3K$\gamma$ 抑制剂，将 M2 型 TAM 逆转为具有吞噬和提呈能力的 M1 型。
- 恢复吞噬功能： 阻断 **CD47-SIRP$\alpha$** 轴（“别吃我”信号），重启巨噬细胞对肿瘤细胞的识别与吞噬。
[1] Mantovani A, et al. "Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology." Nature Reviews Clinical Oncology. 2017. (点评：系统性回顾了 TAM 极化对癌症预后的影响，是该领域的基石文献。)
[2] Pollard JW. "Tumour-educated macrophages promote tumour progression and metastasis." Nature Reviews Cancer. 2004. (点评：详述了 TAM 在肿瘤侵袭与转移中的“教育”过程，揭示了微环境重构的底层逻辑。)
[3] Cassetta L, et al. "Targeting macrophages: therapeutic approaches in cancer." Nature Reviews Drug Discovery. 2018. (点评：重点探讨了从 CSF-1R 到重编程药物的转化进展，具有极强的临床开发参考价值。)