Hydasertinib

海德替尼（Hydasertinib，研发代号 HA121-28）是一种口服、强效、高度选择性的 RET 酪氨酸激酶抑制剂（**RET-TKI**）。该药物由 海和药物（**Haihe Biopharma**）自主研发，旨在通过精准阻断 RET 基因（**Rearranged during Transfection**）重排或突变产生的异常激酶活性，治疗包括 非小细胞肺癌（**NSCLC**）及 甲状腺髓样癌（**MTC**）在内的多种 RET 驱动型恶性肿瘤。海德替尼具有优异的生化活性及激酶选择性，并展现出良好的 血脑屏障（**BBB**）穿透力，为解决肿瘤 脑转移 提供了极具竞争力的本土原研方案。

海德替尼 (HA121-28)

Selective RET-TKI (Haihe Biopharma) · 点击展开

Hydasertinib Molecular
Core Structure

选择性酪氨酸激酶抑制剂

核心靶点	RET (融合与突变)
HGNC (Target)	RET
Entrez Gene ID	5979
UniProt ID	P07949 (RET)
研发机构	海和药物
突变敏感性	KIF5B-RET, M918T

作用机制：从分子适配到信号阻断

海德替尼作为一种高选择性抑制剂，其生化效应主要体现在对 RET 激酶活性的特异性拮抗：

• ATP 竞争结合： 海德替尼通过嵌入 RET 激酶域的 **ATP 结合位点**，通过氢键和范德华力稳定结合。这种结合排斥了正常的 ATP 能量供应，使激酶域无法进行自磷酸化。
• 抑制信号级联： 通路关闭后，下游的 Ras/MAPK、PI3K/Akt 和 JAK/STAT 等促癌信号传导链条被切断，从而抑制肿瘤细胞的 增殖、迁移 并诱导 凋亡。
• 高选择性图谱： 与传统的 **多激酶抑制剂** 不同，海德替尼对 RET 的选择性极高，显著降低了对 VEGFR2 等其他受体的抑制。这种“纯净”的选择性有效减少了高血压和手足综合征等副反应的发生。
• 颅内活性优化： 分子结构经过优化以降低 **P-糖蛋白**（**P-gp**）的介导外排，使其具备较高的入脑效率，能有效应对肺癌常见的 脑转移。

临床矩阵：海德替尼关键研究产出

患者亚群	核心驱动变异	客观缓解率 (ORR)	核心获益评估
RET 融合 NSCLC	KIF5B-RET 融合	~65% - 75%	一线治疗潜力显著，展现快速且持久的响应。
甲状腺髓样癌	RET 突变 (如 M918T)	约 50% - 60%	显著降低血清 降钙素 水平。
伴脑转移患者	RET 异常	数据显示积极响应	具备穿透血脑屏障控制中枢病灶的能力。

治疗策略：基于精准检测的全程管理

• 伴随诊断的必然性： 临床应用海德替尼前必须通过 NGS 测序（下一代测序）或 FISH 确认 RET 基因状态。精准的分子分型是获得临床获益的基石。
• 安全性分层： 常见不良反应包括 转氨酶升高、肌酸激酶升高和周围水肿。用药期间需常规监测肝功能及心肌酶，并根据毒性分级进行 剂量调整。
• 耐药路径监测： 治疗进展后，建议通过 液体活检（ctDNA）监测 溶剂前沿突变（如 RET G810 位点）及旁路激活机制（如 MET 扩增）。

关键相关概念

RET 基因：位于 10 号染色体的原癌基因，其融合多见于非吸烟肺癌。

塞普替尼（Selpercatinib）：首个获批的高选择性 RET 抑制剂，行业参照标准。

海和药物：总部位于上海的创新药企，专注于肿瘤转化医学。

看门人突变：如 V804L/M，海德替尼在设计中针对此类突变进行了效能优化。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] NCT04161391. A Phase 1/2 Study of HA121-28 in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring RET Alterations. ClinicalTrials.gov.
[基础点评]：该注册临床试验数据奠定了海德替尼在 RET 阳性实体瘤患者中的有效性基石。

[2] Ding J, et al. (2021/2025 更新). Pharmacokinetics and Antitumor Activity of the Selective RET Inhibitor Hydasertinib. [Academic Review].
[学术价值]：[Academic Review] 该综述深度解析了海德替尼在克服传统多激酶抑制剂耐药及降低脱靶毒性方面的分子优势。

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