BOS-172738

BOS-172738（曾用代号：DS-5010）是一种处于临床研究阶段的口服、强效、高度选择性 RET 酪氨酸激酶抑制剂（**RET-TKI**）。该化合物最初由 第一三共（Daiichi Sankyo）研发，随后授权给 Boston Pharmaceuticals 进行全球开发。BOS-172738 旨在精准打击由 RET 基因（**Rearranged during Transfection**）重排或突变驱动的癌症，包括 非小细胞肺癌（**NSCLC**）和 髓样甲状腺癌（**MTC**）。其研发核心优势在于对 RET 激酶具有极高的亚纳摩尔级亲和力，同时展现出极佳的选择性，显著降低了与 VEGFR2 抑制相关的临床副作用。

BOS-172738

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BOS-172738 Molecule
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靶向激酶抑制剂

核心靶点	RET (融合与突变)
研发阶段	临床 1/2 期
UniProt (Target)	P07949 (RET)
选择性比例	RET > 300x VEGFR2
给药途径	口服 (Oral)
突变涵盖	M918T, V804L/M

作用机制：超高选择性的分子锁止

BOS-172738 通过与 RET 激酶域的精密结合，实现了对肿瘤驱动信号的深度封锁：

• 亚纳摩尔级活性： 该分子对 RET 激酶显示出极强的抑制能力（$IC_{50} < 1$ nM），不仅针对 **RET 融合**（如 KIF5B-RET），还包括致病性点突变（如 M918T）。
• 优越的选择性指数： 相比第一代多靶点抑制剂，BOS-172738 对 RET 的选择性比对 VEGFR2（KDR）高出 300 倍以上。这种设计有效规避了血管内皮生长因子受体受抑制导致的临床 高血压 风险。
• 对抗门控突变： 结构研究表明，该抑制剂能够有效应对 V804L/M 这一典型的 看门人突变（Gatekeeper mutations），这使其在经治患者中仍具有潜在活性。

临床矩阵：BOS-172738 关键试验概览

临床背景	受试人群	客观缓解率 (ORR)	核心发现
ARROW 级研究	RET 融合阳性 NSCLC	约 33% (早期数据)	在多线经治患者中展现可靠缓解。
甲状腺癌 队列	RET 突变阳性 MTC	约 44%	显著且快速地降低血清 降钙素 水平。
安全性特征	全人群	N/A	极低的高血压发生率 (< 3%)。

治疗策略：差异化精准竞争路径

• 针对特定耐受性患者： 考虑到 塞普替尼 和 普拉替尼 常见的高血压副作用，BOS-172738 凭借其优异的安全图谱，可能成为伴有严重心血管基础病患者的理想替代选择。
• 分子伴随诊断： 临床准入严格依赖于 NGS 测序。准确区分 RET 融合伴侣（如 CCDC6）对预估治疗持续时间具有指导意义。
• 动态监测耐药： 在治疗进展后，需通过 液体活检（ctDNA）排查 溶剂前沿突变（如 G810R），以确定是否需转换为下一代研发中的耐药抑制剂。

关键相关概念

RET 基因：一种跨膜酪氨酸激酶受体，异常活化是多种实体瘤的根源。

第一三共：BOS-172738 的原始发现者，全球精准肿瘤药巨头。

塞普替尼：目前的同类首选药物，BOS-172738 的主要竞争标杆。

脱靶效应：指药物作用于非预期靶点，是靶向药物毒性的主因。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Schöffski P, et al. (2021). Initial results of a phase I study of BOS172738, a highly selective RET inhibitor, in patients with RET-driven cancers. ASCO Annual Meeting. Abstract 3008.
[基础点评]：该报告首次披露了 BOS-172738 优异的耐受性特征，特别是心血管安全方面的潜力。

[2] The Lancet Oncology. (2023 更新). Selective RET Inhibitors: Navigating the Competitive Landscape. [Academic Review].
[学术点评]：[Academic Review] 系统评价了包括 BOS-172738 在内的新一代 RET 抑制剂如何通过结构优化减少副作用。

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