MET 信号通路

MET 信号通路（MET Signaling Pathway，又称 HGF/c-MET 通路）是真核细胞中调控组织发育、器官再生及伤口愈合的关键信号传导系统。该通路的核心是由 HGF（肝细胞生长因子）特异性激活 MET 受体酪氨酸激酶，进而触发包括 MAPK、PI3K/Akt、STAT 和 Src 在内的多条下游级联反应。在病理状态下，MET 通路 的异常激活（通过 MET 14外显子跳跃、基因扩增 或过表达）被证实是驱动 非小细胞肺癌、胃癌及肝癌进展的重要机制，同时也是 EGFR-TKI 治疗产生 旁路耐药 的核心因素。

MET 信号通路

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MET Receptor
Activation Icon

核心受体酪氨酸激酶

特异性配体	HGF (散斑因子)
核心受体	MET (c-MET)
UniProt ID	P08581 (MET)
主要下游通路	PI3K, MAPK, STAT3
关键致癌突变	MET ex14 skipping
生理功能	促有丝分裂、形态发生

分子机制：信号的精准耦合与扩散

MET 通路 的激活不仅依赖于配体结合，更涉及到受体结构的精细排布与时空调节：

• HGF 介导的二聚化： HGF 作为高亲和力配体，诱导单链或双链 MET 受体发生同源二聚化。二聚化促使胞内激酶结构域中的 催化环（Tyr1234/1235）发生反向自磷酸化。
• 多功能锚定点形成： 随后 C 端 多功能对接位点（Tyr1349/1356）被磷酸化，招募包含 SH2 结构域 或 PTB 结构域 的接头蛋白（如 GAB1、GRB2、SHP2）。
• 下游分支激活：
  • 生存与代谢： 通过 PI3K/Akt 通路抑制细胞凋亡并促进合成代谢。
  • 增殖与生长： 通过 Ras/Raf/MEK/ERK 级联诱导细胞周期推进。
  • 运动与侵袭： 激活 Src 和 Rho 家族 GTP 酶，驱动 上皮-间充质转化（EMT）和 散斑效应（Scattering）。

临床矩阵：MET 异常导致的恶性转型

变异类型	核心生物学改变	临床意义	代表性癌种
MET 14外显子跳跃	丢失 Cbl 介导的泛素化降解位点。	原发致癌驱动，靶向极度敏感。	非小细胞肺癌 (3%)
MET 扩增	基因拷贝数增加，受体密度极高。	旁路耐药 核心机制 (EGFR-TKI)。	肺腺癌、胃癌
MET 融合	与 KIF5B 等基因形成嵌合蛋白。	组成型二聚化激活激酶。	多种实体瘤 (罕见)

治疗策略：多维度的精准干预

• 选择性小分子 TKI： 赛沃替尼（Savolitinib）、卡马替尼（Capmatinib）等高选择性 Ib 型抑制剂是目前治疗 MET 14外显子跳跃突变的标准路径。
• 垂直阻断旁路耐药： 针对 奥希替尼 进展后伴随的 MET 扩增，临床采用“EGFR-TKI + MET-TKI”的联合方案，以阻断逃逸信号。
• 双特异性抗体： 埃万妥单抗（Amivantamab）通过靶向 EGFR 和 MET 的胞外域，并触发 ADCC 效应，在复杂耐药人群中展现了独特优势。
• 伴随诊断标准： 治疗前必须通过 NGS 测序（检测跳跃突变）或 FISH（评估扩增程度）确认通路状态。

关键相关概念

HGF：通路唯一的天然配体，由间质细胞分泌，作用于上皮细胞。

旁路逃逸：肿瘤细胞在主驱动基因受抑时，通过激活另一条通路（如 MET）实现存活。

Ib 型抑制剂：特异性结合处于“开启”构象的 MET 激酶口袋的药物。

散斑因子：HGF 的早期命名，描述了其诱导上皮细胞群散开的能力。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Organ SL, Tsao MS. (2011). An overview of the c-MET signaling pathway. Therapeutic Advances in Medical Oncology. 2011;3(1 Suppl):S7-S19.
[基础点评]：系统综述了 MET 通路在正常生理及初期癌症研究中的发现。

[2] Comoglio PM, et al. (2018). Targeting the MET oncogene: the journey is just beginning. Nature Reviews Cancer. 2018;18(5):273-286.
[学术点评]：[Academic Review] 该文详尽解析了 MET 异常的不同临床亚型及靶向策略的演变。

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