谷美替尼
谷美替尼（Glumetinib，商品名：海益坦）是一种强效、高选择性、口服的小分子c-Met（间质-上皮转化因子）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该药物由海和药物（Haihe Biopharma）自主研发，旨在精准打击由MET外显子14跳跃突变（METex14 skipping）驱动的恶性肿瘤。谷美替尼通过与c-Met激酶结构域的ATP结合位点竞争性结合，有效阻断HGF/c-Met信号通路的异常激活。临床数据显示，谷美替尼具有起效快、脑渗透率高以及安全性良好的特点，是针对MET驱动型非小细胞肺癌（NSCLC）的一线及后线精准治疗的重要利器。
分子机制：垂直封锁c-Met信号通路
谷美替尼通过高特异性的激酶结合模式，精准阻断肿瘤细胞的生长动力：
- ATP竞争性抑制：谷美替尼属于I型c-Met抑制剂，能以高亲和力结合在c-Met激酶催化结构域的ATP口袋。通过阻止ATP的结合，药物抑制了c-Met受体的自磷酸化。
- 拦截METex14跳变信号：MET外显子14跳跃突变会导致c-Met蛋白泛素化降解受阻，使蛋白持续处于活化状态。谷美替尼能直接针对这种过度积累的活化蛋白进行强效抑制。
- 血脑屏障高穿透性：该分子具有优异的理化性质，能够高效跨越血脑屏障（BBB）。这对于治疗合并脑转移的肺癌患者至关重要，可在脑脊液中维持有效的抑瘤浓度。
- 多通路阻断：通过阻断c-Met活化，同步抑制下游的PI3K/Akt、MAPK/ERK及STAT3等促进细胞生存与迁移的关键通路。
临床评价矩阵：GLORY研究与前沿进展
| 研究项目/人群 | 分子状态 | 临床疗效信号(ORR/PFS) |
|---|---|---|
| 初治NSCLC | METex14 skipping | 客观缓解率(ORR)达到 60% 以上，展现极高的一线治疗价值。 |
| 经治NSCLC | METex14 skipping | 针对化疗或免疫治疗进展患者，仍能获得 40%-50% 的应答率。 |
| 肺癌脑转移 | 颅内病灶 | 颅内客观缓解率(iORR)表现优异，显著延长中位缓解持续时间。 |
诊疗策略：精准识别与安全性闭环
谷美替尼的临床应用基于个体化分子检测与全过程毒性监测：
- 伴随诊断前置：推荐通过NGS（二代测序）或RT-PCR对患者进行MET外显子14跳变检测。不推荐仅根据IHC高表达作为单药使用依据。
- 管理外周水肿：水肿是MET抑制剂常见的副反应。建议临床监测体重及血清白蛋白水平，必要时使用利尿剂或调整剂量。
- 克服旁路耐药：对于出现MET抑制剂耐药的患者，需通过液体活检监测是否出现MET激酶域二次突变（如D1228、Y1230）或EGFR旁路激活。
关键相关概念
- METex14跳跃突变：导致c-Met蛋白降解结构域缺失，引起细胞持续增殖的驱动基因变异。
- 赛沃替尼 (Savolitinib)：另一款国产高选择性MET抑制剂，与谷美替尼形成竞争互补。
- Capmatinib / Tepotinib：全球范围内已获批的同类高选择性MET-TKI。
- c-Met：受体酪氨酸激酶，是多种实体瘤发生发展及耐药的关键驱动因子。
学术参考文献与权威点评
[1] Lu S, et al. (2023). Glumetinib (SCC244) in patients with non-small cell lung cancer harboring MET exon 14 skipping: results from the Phase II GLORY trial. The Lancet Respiratory Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：GLORY研究证实了谷美替尼在METex14跳变人群中的强效抗肿瘤活性及显著的安全性。
[2] NCCN Guidelines. (2026 update). Non-Small Cell Lung Cancer: Targeted Therapy for MET exon 14 skipping mutations. NCCN.
[核心价值]：确立了高选择性MET抑制剂在MET驱动型肺癌临床管理中的基石地位。