MET 通路
MET 通路（MET Signaling Pathway）是由 肝细胞生长因子（HGF）与其高亲和力受体 c-MET（一种 受体酪氨酸激酶，RTK）结合而启动的生物信号转导过程。在生理状态下，该通路在胚胎发育、组织器官发生及伤口愈合中调节细胞的增殖、存活、迁移和 形态发生。然而，在 恶性肿瘤（如 非小细胞肺癌、胃癌 和 肝癌）中，由于 MET 基因扩增、MET 14外显子跳跃突变 或 MET 蛋白过表达 导致的通路异常激活，是驱动肿瘤侵袭、上皮-间质转化（EMT）及 远处转移 的关键驱动力。此外，MET 通路 的 旁路激活（Bypass Activation）也是 EGFR-TKI 产生 获得性耐药 的核心机制之一。
分子机制：级联反应与致癌逻辑
MET 通路 的激活始于 HGF 结合，诱导 MET 受体 发生 二聚化，随后触发胞内结构域的 自磷酸化。
- 多底物结合部位： 磷酸化的 MET 胞内段作为 衔接蛋白（如 GAB1、GRB2）的停泊位点，激活多条下游分支。
- 核心支路： 包括 RAS/MAPK（促进增殖）、PI3K/AKT（抗凋亡与存活）以及 STAT3（调节侵袭性）。
- 14外显子跳跃： 正常情况下，MET 的 14 号外显子编码 Cbl 泛素连接酶 结合位点，负责受体的 泛素化 和降解。当发生 METex14 跳跃 时，受体无法被降解，导致 MET 通路 持续性亢进。
临床图谱：MET 异常分型与肿瘤特征
| 变异类型 | 分子机制描述 (Mechanism) | 临床代表人群 |
|---|---|---|
| METex14 跳跃 | 降解域丢失导致受体在胞质膜长效存留。 | 约 3%-4% 的 NSCLC，特别是 肺肉瘤样癌。 |
| MET 基因扩增 | 基因拷贝数增加引发蛋白质产量过载。 | 奥希替尼 耐药后主要原因（约 15%-20%）。 |
| MET 蛋白过表达 | 转录 增强或降解受抑制导致的蛋白高密度。 | 常见于 胃癌、结直肠癌 晚期。 |
治疗策略：从靶向抑制到精准联合
- 多代 TKI 应用： Type I 抑制剂（如 赛沃替尼、卡马替尼）结合在活性构象的 ATP结合口袋；Type II 抑制剂（如 卡博替尼）结合在非活性构象，具有更广的靶点谱。
- 单克隆抗体与 ADC： 埃万妥单抗（Amivantamab）通过双特异性同时打击 EGFR 和 MET；ADC 药物 则利用 MET 蛋白作为载体精准递送 细胞毒性药物。
- 耐药逆转策略： 当 EGFR 突变患者因 MET 旁路激活 进展时，采用 奥希替尼 联合 赛沃替尼 的双靶方案是目前的临床一线探索方向。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Gherardi E, et al. (2012). Targeting MET in cancer: rationale and progress. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：[Academic Review] 级文献，系统阐述了 MET 从胚胎发育调节因子到致癌驱动因子的转变机制。
[2] Drilon A, et al. (2017). MET exon 14 mutations in non-small-cell lung cancer: are they actionable? Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：该项研究里程碑式地确定了 METex14 跳跃突变作为 NSCLC 独立驱动靶点的临床价值。