Inavolisib
Inavolisib（伊纳沃利塞）是一种具有独特双重作用机制的口服强效 PI3Kα 抑制剂。该药物不仅能以高度选择性阻断 PI3Kα（由 PIK3CA 基因编码）的激酶活性，还能通过 泛素-蛋白酶体途径 特异性促进突变型 p110α 蛋白的降解。作为针对 PIK3CA 突变、HR 阳性 / HER2 阴性 晚期乳腺癌的突破性药物，Inavolisib 联合内分泌治疗及 CDK4/6 抑制剂 已显著改善了患者的 无进展生存期（PFS），开启了三联方案在乳腺癌一线治疗中的新标准。
药理机制：抑制与降解的双重打击
Inavolisib 区别于第一代抑制剂（如 阿培利司）的关键在于其对突变蛋白的清除能力：
- 激酶活性抑制：作为一种 ATP 竞争性 抑制剂，Inavolisib 结合在 p110α 的活性口袋，阻止 PIP2 磷酸化为 PIP3，从而迅速阻断 AKT 信号通路。
- 靶向蛋白降解：该药物展现出类似于 PROTAC 的效应，能诱导突变型 p110α 蛋白发生泛素化修饰，使其被 蛋白酶体 降解。这种机制可以更彻底地降低肿瘤细胞内的致癌信号水平，并延缓耐药的产生。
- 亚型选择性：其对 α 亚型的选择性远高于 β、δ、γ 亚型，这种高选择性有助于在增强疗效的同时，尽可能减少非特异性的系统性毒性。
临床矩阵：INAVO120 研究核心数据
| 临床终点 | 三联治疗组 (Inavolisib 组) | 对照组 (标准二联方案) | 临床获益评价 |
|---|---|---|---|
| 中位 无进展生存期 | 15.0 个月 | 7.3 个月 | 疾病进展风险降低了 57%。 |
| 客观缓解率 (ORR) | 58.4% | 25.0% | 显著提升了肿瘤负荷的缩减比例。 |
| 安全性特征 | 高血糖、皮疹、腹泻 | 血液学毒性为主 | 副作用通常通过剂量调整可控。 |
治疗策略：突变导向的一线三联方案
- 伴随诊断的重要性：在使用 Inavolisib 前，必须通过 组织活检 或 液体活检 明确患者是否存在 PIK3CA 突变。
- 联合用药模式：目前的标准临床路径是 Inavolisib 联合 帕博西尼（Palbociclib）及 氟维司群（Fulvestrant）。这种三联方案通过同时阻断激素信号、细胞周期信号和 PI3K 代谢信号，实现了协同增效。
- 代谢不良反应监控：由于 PI3Kα 直接参与胰岛素信号传导，用药期间需严密监测 糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖，必要时联用 二甲双胍 进行血糖管理。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Turner NC, et al. (2024). Inavolisib-based therapy in HER2-negative advanced breast cancer with PIK3CA mutation. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：该研究结果改写了乳腺癌的一线治疗标准，双重机制带来的 PFS 获益极具临床价值。
[2] Janku F, et al. (2022). Targeting PIK3CA mutations in cancer: The next generation of inhibitors. Nature Reviews Clinical Oncology.
[学术点评]：[Academic Review] 该文献详述了从泛抑制向蛋白降解策略演进的药理学必然性。