EGFR 抑制剂
EGFR 抑制剂**（**EGFR Inhibitors**）是一类通过阻断 **表皮生长因子受体**（EGFR）信号转导来抑制肿瘤生长的靶向药物。根据作用机制，主要分为 **小分子酪氨酸激酶抑制剂**（**TKI**）和 **单克隆抗体**（mAbs）。其中，EGFR-TKI 在携带 **EGFR 突变** 的 **非小细胞肺癌**（NSCLC）治疗中具有划时代意义。从第一代可逆性抑制，到第三代克服 **T790M** 耐药，再到正在研发的第四代药物，EGFR 抑制剂的演进体现了人类攻克肿瘤 **获得性耐药** 的持续努力，是 **精准医疗** 的核心范例。
分子机制：阻断激酶域磷酸化
EGFR 抑制剂的作用取决于其如何物理性地干预受体的激活过程。不同剂型的药理机制如下：
- ATP 竞争（TKI）： EGFR 激酶域含有一个 ATP 结合口袋。TKI 分子通过模拟 ATP 的结构占据该口袋，使得受体无法摄取磷酸基团进行 自动磷酸化，从而彻底切断下游 RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 信号。
- 空间位阻（单抗）： 西妥昔单抗 等单克隆抗体结合在 EGFR 的胞外域（通常是 III 区），通过空间占位阻止配体（如 EGF）的结合，并诱导受体内吞降解。
- 共价/非共价结合： 第一代 TKI 为可逆结合；第二、三代 TKI 含有亲电基团，能与激酶域的 **Cys797** 残基形成不可逆的 共价键，提供更持久的抑制力。
临床矩阵：EGFR-TKI 世代演进对比
| 世代 | 代表药物 | 主要靶向位点 | 核心优势与地位 |
|---|---|---|---|
| 第一代 | 吉非替尼、厄洛替尼 | 敏感突变 (19del/L858R) | 开启靶向时代，可逆抑制。 |
| 第二代 | 阿法替尼、达可替尼 | 泛 HER 家族 (EGFR/HER2/4) | 不可逆抑制，对部分稀有突变有效。 |
| 第三代 | 奥希替尼、阿美替尼 | 敏感突变 + T790M | 一线首选，入脑性强，克服 T790M 耐药。 |
| 第四代 | (研发中, 如 BLU-945) | C797S 突变 | 旨在解决三代药耐药后的核心难题。 |
治疗策略：基于突变负荷的全程管理
- 一线方案选择： 根据 FLAURA 研究，奥希替尼（泰瑞沙）目前已成为全球 NSCLC 晚期一线治疗的标准。其卓越的 血脑屏障 穿透能力可有效降低脑转移风险。
- 伴随诊断： 在启用抑制剂前，必须通过 NGS 或 PCR 明确是否存在敏感突变。对于进展患者，推荐进行 液体活检 动态监测耐药克隆。
- 耐药后的多联打击： 当出现 MET 扩增 导致的旁路耐药时，需联合应用 EGFR 抑制剂与 MET 抑制剂（如赛沃替尼）。
- 外显子 20 插入突变： 针对这一特殊难治亚型，需使用专门设计的抑制剂（如 莫博赛替尼）或双抗（如 埃万妥单抗）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Lynch TJ, et al. (2004). Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：该项里程碑式研究首次揭示了 EGFR 突变与药物响应的关系，定义了肺癌靶向治疗的开端。
[2] Mok TS, et al. (2017). Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. NEJM.
[学术点评]：[Academic Review] 该研究确立了三代 TKI 在攻克 T790M 耐药中的霸主地位。