TRK 抑制剂
TRK 抑制剂（Tropomyosin Receptor Kinase Inhibitors / TRK Inhibitors）是一类针对由 NTRK 基因（包括 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3）编码的 TRK 激酶 蛋白的 小分子 靶向药物。该类药物是 精准医学 领域“癌种无关”（Tissue-agnostic）治疗模式的里程碑。通过精准阻断 NTRK 基因融合 导致的激酶持续激活，TRK 抑制剂 在涵盖 肺癌、结直肠癌、婴儿纤维肉瘤 等数十种成人及儿童实体瘤中展现了显著的 客观缓解率（ORR）。目前的研发重点已从第一代药物向能够克服 获得性耐药 突变的第二代抑制剂演进。
药理机制：精准靶向融合激酶
TRK 抑制剂 的核心作用在于对异常信号通路的物理阻断：
- ATP 竞争性抑制： 药物通过结合在 TRK 蛋白激酶结构域的 ATP 结合口袋，竞争性排斥 ATP 的结合，从而中止 蛋白质磷酸化 过程。
- 阻断致癌级联反应： 在携带 NTRK 基因融合 的细胞中，TRK 抑制剂 能够下调 MAPK/ERK、PI3K/AKT 和 PLC-γ 等下游通路，诱导细胞周期停滞并启动 细胞凋亡。
- 多靶点协同： 如 恩曲替尼（Entrectinib）除抑制 TRK 外，还可协同抑制 ROS1 和 ALK，在特定 突变 背景下提供更宽的治疗谱。
临床图谱：代表性抑制剂对比矩阵
| 药物名称 (英文名) | 药效学特点 | 临床应用地位 |
|---|---|---|
| 拉罗替尼 (Larotrectinib) | 第一代、高选择性 TRK 抑制剂。 | NTRK 融合阳性患者的首选一线标准药物。 |
| 恩曲替尼 (Entrectinib) | 广谱、多靶点、高 脑渗透性。 | 伴有 脑转移 (CNS Metastasis) 癌症患者的优势选择。 |
| 瑞普替尼 (Repotrectinib) | 第二代、针对 溶剂前沿 设计。 | 用于克服一代药物耐药（如 G595R 突变）的挽救治疗。 |
治疗策略：耐药管理与不良反应监控
- 耐药突变克服： 一代 TRK 抑制剂 常见耐药机制为 激酶结构域 突变，如 溶剂前沿突变（NTRK1 G595R）。临床需转用结构更紧凑、空间位阻更小的二代 TKI。
- 毒性管理： 常见的 不良事件 (AEs) 包括体重增加、贫血、转氨酶升高 以及由于 TRK 在神经系统表达而引起的头晕或平衡失调。需定期进行 神经心理学评估。
- 分子随访： 推荐通过 液体活检 (ctDNA) 定期监测 突变负荷 变化，以便及时调整治疗方案。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. (2018). Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：基石研究。首次证实了 拉罗替尼 在 NTRK 融合实体瘤中的高缓解率，确立了广谱治疗的有效性。
[2] Doebele RC, et al. (2020). Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours. The Lancet Oncology.
[学术点评]：临床评价。该研究突出了 恩曲替尼 在控制 脑转移 病灶方面的显著优势，完善了 TRK 的治疗格局。