TRK 抑制剂

TRK 抑制剂（Tropomyosin Receptor Kinase Inhibitors / TRK Inhibitors）是一类针对由 NTRK 基因（包括 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3）编码的 TRK 激酶 蛋白的 小分子 靶向药物。该类药物是 精准医学 领域“癌种无关”（Tissue-agnostic）治疗模式的里程碑。通过精准阻断 NTRK 基因融合 导致的激酶持续激活，TRK 抑制剂 在涵盖 肺癌、结直肠癌、婴儿纤维肉瘤 等数十种成人及儿童实体瘤中展现了显著的 客观缓解率（ORR）。目前的研发重点已从第一代药物向能够克服 获得性耐药 突变的第二代抑制剂演进。

TRK 抑制剂

TRK Inhibitors (TKI Class) · 点击展开详情

Kinase Domain Map

酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)

核心靶点	TrkA / TrkB / TrkC
生物标志物	NTRK 基因融合
代表药物 (一代)	Larotrectinib / Entrectinib
代表药物 (二代)	Repotrectinib / Selitrectinib
给药途径	口服 (Oral)
治疗范式	广谱抗癌 (Agnostic)

药理机制：精准靶向融合激酶

TRK 抑制剂 的核心作用在于对异常信号通路的物理阻断：

• ATP 竞争性抑制： 药物通过结合在 TRK 蛋白激酶结构域的 ATP 结合口袋，竞争性排斥 ATP 的结合，从而中止 蛋白质磷酸化 过程。
• 阻断致癌级联反应： 在携带 NTRK 基因融合 的细胞中，TRK 抑制剂 能够下调 MAPK/ERK、PI3K/AKT 和 PLC-γ 等下游通路，诱导细胞周期停滞并启动 细胞凋亡。
• 多靶点协同： 如 恩曲替尼（Entrectinib）除抑制 TRK 外，还可协同抑制 ROS1 和 ALK，在特定 突变 背景下提供更宽的治疗谱。

临床图谱：代表性抑制剂对比矩阵

药物名称 (英文名)	药效学特点	临床应用地位
拉罗替尼 (Larotrectinib)	第一代、高选择性 TRK 抑制剂。	NTRK 融合阳性患者的首选一线标准药物。
恩曲替尼 (Entrectinib)	广谱、多靶点、高 脑渗透性。	伴有 脑转移 (CNS Metastasis) 癌症患者的优势选择。
瑞普替尼 (Repotrectinib)	第二代、针对 溶剂前沿 设计。	用于克服一代药物耐药（如 G595R 突变）的挽救治疗。

治疗策略：耐药管理与不良反应监控

• 耐药突变克服： 一代 TRK 抑制剂 常见耐药机制为 激酶结构域 突变，如 溶剂前沿突变（NTRK1 G595R）。临床需转用结构更紧凑、空间位阻更小的二代 TKI。
• 毒性管理： 常见的 不良事件 (AEs) 包括体重增加、贫血、转氨酶升高 以及由于 TRK 在神经系统表达而引起的头晕或平衡失调。需定期进行 神经心理学评估。
• 分子随访： 推荐通过 液体活检 (ctDNA) 定期监测 突变负荷 变化，以便及时调整治疗方案。

关键相关概念

NTRK 基因融合：使用 TRK 抑制剂 的核心 生物标志物。

广谱抗癌：指药物治疗不基于器官，而是基于肿瘤共同的驱动 突变。

G595R 突变：TRK 耐药中最具挑战性的 溶剂前沿 突变。

血脑屏障 (BBB)：评价 TRK 抑制剂 颅内活性的重要物理生理参数。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Drilon A, et al. (2018). Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：基石研究。首次证实了 拉罗替尼 在 NTRK 融合实体瘤中的高缓解率，确立了广谱治疗的有效性。

[2] Doebele RC, et al. (2020). Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours. The Lancet Oncology.
[学术点评]：临床评价。该研究突出了 恩曲替尼 在控制 脑转移 病灶方面的显著优势，完善了 TRK 的治疗格局。

           TRK 抑制剂 (TRK Inhibitors) · 知识图谱导航