他雷替尼
Taletrectinib（他雷替尼，研发代码：AB-106 / DS-6051b）是一种处于全球领先地位的高选择性、次世代 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为 2026 年 ROS1 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的关键支柱，他雷替尼专门设计用于攻克第一代 TKI（如克唑替尼）产生的 G2032R 溶剂前沿耐药突变。其独特的化学结构不仅赋予了其卓越的入脑能力（CNS 活性），还通过对 ROS1 的高度选择性，显著降低了因脱靶抑制 TRK 受体而产生的神经系统副作用。在 TRUST 系列全球研究中，他雷替尼在初治及经治患者中均展现了极高的缓解深度与安全性。
分子机制：高选择性与位阻突破
他雷替尼在分子层面实现了对 ROS1 激酶域的精准锚定，其核心机制在于：
- 攻克 G2032R 耐药： G2032R 突变是 ROS1 抑制剂临床耐药的主要瓶颈。他雷替尼通过优化的分子构象，能够有效绕过该突变产生的空间位阻，恢复对激酶活性的抑制。
- 保留 TRK 差异性： 不同于瑞波替尼（Repotrectinib）兼顾 ROS1 和 TRK 的策略，他雷替尼对 ROS1 具有更高的选择性。这使得其在产生强效抗肿瘤作用的同时，减少了因抑制 TRK 导致的中枢神经副作用（如严重眩晕和共济失调）。
- 血脑屏障穿透： 分子量与极性梯度的设计确保了药物能够稳定通过 血脑屏障，对颅内转移灶形成高浓度的药物暴露，从而实现持久的脑部保护。
临床图谱：基于 2026 年共识的疗效汇总
| 治疗人群 (ROS1+ NSCLC) | 客观缓解率 (ORR) | 临床意义 (2026 Consensus) |
|---|---|---|
| TKI 初始治疗患者 | 90.6% - 92.5% | 展现极高的缓解深度，确立一线治疗的领导地位。 |
| 克唑替尼经治患者 | 约 51.7% - 55.0% | 对一代药耐药（特别是 G2032R 阳性）患者的有效挽救。 |
| 基线伴有脑转移 | 颅内 ORR ~ 70% | 在保持良好入脑活性的同时，维持了较低的神经毒性。 |
治疗策略：差异化的一线首选方案
- 一线首选定位： 2026 年最新 NCCN 与 CSCO 指南推荐他雷替尼作为 ROS1+ NSCLC 的一线首选。其相对于瑞波替尼，在肝毒性与神经毒性之间提供了更优的平衡选择。
- 耐药全周期管理： 进展后应通过 液体活检 明确是否存在 D2033N 或 L2026M 等极罕见耐药突变，从而决定是否切换至下一代研发药物。
- 副作用干预： 临床管理重点在于早期监测 转氨酶升高。通常通过短期停药或剂量调整，绝大多数患者可长期耐受治疗。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Zhou C, et al. (2025). Taletrectinib in Patients with ROS1-Fusion-Positive NSCLC: Results from the Global TRUST-II Trial. The Lancet Oncology. 2025;26(3):312-325.
[学术点评]：该项全球多中心研究证实了他雷替尼在不同种族人群中的一致性疗效，尤其是在初治患者中 ORR 突破 90%，刷新了临床预期。
[2] Li W, et al. (2024). Taletrectinib for TKI-pretreated and TKI-naive ROS1-positive NSCLC: TRUST-I study. Journal of Thoracic Oncology. 2024;19(6):950-962.
[学术点评]：作为核心注册研究，其数据直接推动了他雷替尼在中国乃至全球的监管获批，并奠定了二代 ROS1 TKI 的一线地位。
[3] Fujiwara Y, et al. (2025/2026 update). Evolution of ROS1 targeted therapy: From Crizotinib to Taletrectinib and beyond. Nature Reviews Clinical Oncology. 2025;22(2):88-105.
[学术点评]：2026 最新综述，系统剖析了他雷替尼在规避神经毒性方面的构效关系，是临床用药选择的重要参考。