TNF超家族
TNF超家族（TNF Superfamily，简称TNFSF）是一类在免疫调节、细胞生存、凋亡诱导及器官发育中发挥关键作用的细胞因子及其受体系统。该家族目前包含约19种配体（TNFSF）和29种受体（TNFRSF）。其成员如TNF-α、RANKL、CD40L和FasL，通过形成典型的三聚体结构激活下游信号通路。TNF超家族的信号转导平衡直接决定了免疫细胞的活化与程序性死亡，其异常表达与自身免疫性疾病、血液肿瘤及骨代谢疾病高度相关。作为现代生物医药的靶点富矿，针对该超家族的拮抗剂和激动剂已成为临床治疗的核心手段。
分子机制：信号转导的拓扑逻辑
TNF超家族的激活依赖于配体与受体间高度保守的物理交互：
- 三聚体化组装：绝大多数TNFSF配体以同源三聚体的形式存在。结合受体后，诱导受体胞内段聚集，形成信号传导支架。
- 双路分支决策：根据受体胞内段结构，信号分为两类：含有死亡结构域（DD）的受体（如Fas、TNFR1）直接启动Caspase-8介导的凋亡；不含DD的受体通过招募TRAF家族蛋白激活NF-κB或JNK通路，促进存活及炎症。
- 脱落与可溶化：膜结合型配体常被ADAM17（TACE）等蛋白酶切割成可溶形式，实现远端信号通讯或反馈调节。
核心成员分类与临床相关性矩阵
| 配体(TNFSF) | 受体(TNFRSF) | 生理/病理功能 | 代表性治疗药物 |
|---|---|---|---|
| TNF-α | TNFR1 / TNFR2 | 全身炎症应答、关节炎致病核心。 | 阿达木单抗 / 英夫利昔单抗 |
| RANKL | RANK | 破骨细胞分化、骨吸收调节。 | 地舒单抗 (Denosumab) |
| CD40L | CD40 | B细胞活化、生发中心形成、免疫协同。 | CD40拮抗单抗 (研发中) |
| BAFF / APRIL | TACI / BCMA | B细胞稳态、系统性红斑狼疮。 | 贝利尤单抗 / 泰它西普 |
诊疗策略：靶向抑制与协同活化
基于TNF超家族的干预策略涵盖了从免疫抑制到肿瘤免疫激活的广泛谱系：
- 拮抗策略：针对TNF-α、IL-17(平行通路)或RANKL的单克隆抗体，是目前治疗类风湿关节炎和骨质疏松的金标准。
- 激动剂策略：利用OX40L、4-1BBL等共刺激分子开发激动型单抗（Agonistic mAb），旨在增强效应T细胞的抗肿瘤活性。
- 双特异性抗体演进：通过BsAb同时靶向TNF家族成员与其他检查点（如PD-L1），以期克服单一抑制的反馈性耐药。
- 安全性监测：长期抑制TNF信号需严密监测潜伏结核再激活及继发感染风险。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Aggarwal BB. (2003). Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. Nature Reviews Immunology. 3(9):745-56.[Academic Review]
[权威点评]：该研究奠定了理解TNF家族在炎症与死亡平衡间调节的基础框架。
[2] Locksley RM, et al. (2001). The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell. 104(4):487-501.
[核心价值]：系统性归纳了TNF家族在哺乳动物发育及免疫系统整合中的宏观角色。