死亡受体
死亡受体 (Death Receptors) 是一类表达于细胞表面的特化跨膜受体，属于肿瘤坏死因子受体 (TNFR) 超家族。其最显著的结构特征是胞内段含有一个由约 80 个氨基酸组成的同源序列，称为死亡结构域 (Death Domain, DD)。死亡受体的主要生理功能是感受胞外特异性死亡因子的信号（如 FasL、TNF-α），并通过募集接头蛋白组装 DISC 复合物，从而启动外源性凋亡途径。此外，部分死亡受体在特定条件下也能介导程序性坏死或炎症反应。
分子机制：信号的转导与放大
死亡受体通过一系列高度特异性的蛋白质相互作用将胞外信号转化为胞内生化反应：
- 配体诱导受体三聚化： 死亡配体（如 FasL）以同源三聚体的形式存在，结合受体后诱导受体分子发生空间簇集。这一步是激活胞内信号传导的前提。
- 募集接头蛋白： 簇集后的受体胞内段 死亡结构域 发生变构，招募胞质中的接头蛋白（如 FADD 或 TRADD）。这种相互作用具有高度的结构特异性（同型相互作用）。
- 组装 DISC 平台： 接头蛋白进一步募集 Caspase-8 酶原。在 DISC 复合物 这一分子平台上，Caspase-8 发生邻近二聚化活化，从而开启下游的蛋白质水解级联反应。
主要死亡受体家族成员对比
| 受体名称 | 常用名称 | 特异性配体 | 主要接头蛋白 |
|---|---|---|---|
| Fas / CD95 | Apo-1 | FasL (CD178) | FADD |
| TNFR1 | CD120a | TNF-α | TRADD / RIPK1 |
| DR4 / DR5 | TRAIL-R1/2 | TRAIL | FADD |
| DR3 / DR6 | TRAMP | TL1A | TRADD |
生理与病理：防御与逃逸的平衡
死亡受体在机体中发挥着精密的监视作用：
- 淋巴细胞自稳： Fas/FasL 系统在免疫应答后期负责清除活化的淋巴细胞，防止免疫系统过度反应导致损伤。
- 肿瘤逃逸： 癌细胞常通过下调死亡受体的表达，或者表达缺乏 DD 域的 诱饵受体 (Decoy Receptors, DcR)，从而竞争性地结合死亡配体而不传递自杀信号。
- 细胞治疗： 在 CAR-T 疗法中，研究者通过修饰死亡受体信号通路，旨在增强 T 细胞对肿瘤微环境压力的抵抗力或诱导肿瘤细胞更高效地进入凋亡。
关键相关概念
- 死亡结构域 (DD)： 死亡受体胞内段的核心，通过蛋白-蛋白相互作用募集下游分子。
- 诱饵受体 (DcR)： 结构类似死亡受体但缺乏功能性胞内域，起竞争性抑制作用。
- DISC 复合物： 死亡受体信号传导的物理平台。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Ashkenazi A, Dixit VM. (1998). Death receptors: signaling and modulation. Science. 281(5381):1305-8.
[权威点评]：早期系统定义死亡受体家族及其信号转导机制的基石文献。
[2] Guicciardi ME, Gores GJ. (2009). Life and death by death receptors. FASEB Journal.
[学术点评]：详述了死亡受体在生理和病理（尤其是肝损伤和肿瘤）中的双重角色。
[3] Micheau O, Tschopp J. (2003). Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes. Cell.
[学术点评]：阐明了 TNFR1 介导的生存信号（Complex I）与死亡信号（Complex II）转换的经典模型。