复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病
复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL**）是指在接受标准诱导化疗后未达到完全缓解（难治），或在达到完全缓解后再次出现原始B淋巴细胞（复发）的一种高度侵袭性血液系统恶性肿瘤。该病源于骨髓中 B 系祖细胞的异常增殖与分化障碍。进入 2026 年，R/R B-ALL 的诊疗范式已从单纯的化疗/干细胞移植，转变为以 **CD19** 和 **CD22** 为靶点的 **CAR-T细胞疗法**、**双特异性抗体** (BiTE) 及 **抗体偶联药物** (ADC) 为核心的免疫治疗时代。特别是对于 MRD（微小残留病）阳性患者，早期免疫介入已成为提高患者长期生存率、实现桥接移植的关键策略。
发病机制：分化阻断与耐药演化
R/R B-ALL 的形成本质上是克隆演化的结果，肿瘤细胞通过复杂的机制逃避传统疗法的打击：
- 细胞分化阻断： 关键转录因子的异常导致 B 系祖细胞锁死在未成熟阶段，获得无限增殖与抗凋亡能力。
- 遗传学异质性： 约 20%-30% 的成人患者携带 BCR-ABL1 融合基因，而 Ph-like（费城染色体样）表型则在青少年 R/R 患者中显著富集，此类突变往往预示着化疗耐药。
- 免疫靶点逃逸： 在接受 CD19 靶向治疗（如 CAR-T 或双抗）后，肿瘤细胞可能通过剪接变异、谱系转换（转变为单核/髓系）或 抗原丢失 实现免疫逃逸。
- 骨髓微环境保护： 原始细胞归巢至骨髓龛（Niche），受到周围基质细胞的保护，形成化疗难以触及的 微小残留病 (MRD)。
2026 年 R/R B-ALL 核心临床治疗矩阵
| 疗法分类 | 代表药物方案 | 关键指标获益 (CR/MRD) |
|---|---|---|
| CAR-T 细胞疗法 | 替雷利珠单抗 (Kymriah) / CTA101 (通用型) | CR 率达 80% 以上；MRD 转阴能力极强；常用于多线经治及桥接移植。 |
| 双特异性抗体 (BiTE) | 倍林妥莫单抗 (Blincyto) | 针对 MRD 阳性 患者的首选；通过桥接 T 细胞实现靶向杀伤，毒性较化疗显著降低。 |
| 抗体偶联药物 (ADC) | 奥加米星伊珠单抗 (Besponsa) | 针对 CD22 靶点；在肿瘤负荷较高时具有极佳的缩瘤效果。 |
诊疗策略：精准分层与免疫前置
现代 R/R B-ALL 管理遵循“深度缓解导向与个体化路径平衡”：
- MRD 驱动的决策： 2026 年指南强调，MRD 水平 $10^{-4}$ 以上即视为“临床复发”。对于 MRD 持续阳性患者，应立即从化疗转向 倍林妥莫单抗 或 CAR-T 治疗，而非等待形态学复发。
- 免疫桥接移植 (Bridge to SCT)： 对于符合移植条件的患者，利用免疫疗法获得 MRD 阴性缓解 是降低移植后复发率的最佳手段。
- 多靶点序贯/联合： 针对 CD19 阴性复发，应迅速切换至针对 CD22 的方案。2026 年的前沿探索包括 CD19/CD22 双特异性 CAR-T，旨在防止单靶点丢失导致的耐药。
- 不良反应精细管理： 重点预防免疫治疗特有的 细胞因子释放综合征 (CRS) 和神经毒性 (ICANS)，建立血液科与 ICU 的多学科协作体系。
关键相关概念
- CD19： B 细胞谱系最稳定的抗原标志物，是免疫疗法的主力靶点。
- MRD： 微小残留病，通过流式细胞术或 NGS 检测，是判断 B-ALL 治愈潜力的金标准。
- BiTE： 双特异性 T 细胞衔接器，代表药物为倍林妥莫单抗。
- Ph-like ALL： 具有费城染色体类似特征但无经典易位的亚型，预后较差。
学术参考文献与权威点评
[1] Maude SL, et al. (2018). Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：ELIANA 研究开启了 R/R B-ALL 的细胞疗法元年，证明了 CAR-T 具有实现持久缓解的潜力。
[2] Kantarjian H, et al. (2016/2025 update). Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[学术点评]：INO-VATE 研究展示了 ADC 药物在快速清除高肿瘤负荷、提高移植率方面的独特优势。