二代 RAFi
RAF 抑制剂 (RAFi) 是一类高选择性的小分子激酶抑制剂，通过竞争性结合 RAF 激酶（包括 ARAF、BRAF、CRAF）的 ATP 结合位点，阻断 MAPK/ERK 通路 的异常激活。作为 2026 年精准肿瘤学的基石药物，RAFi 经历了从针对 BRAF V600E I 类突变的单体抑制剂，向能够同时靶向二聚体且规避 矛盾激活 的二代 RAF 抑制剂（Type II/Pan-RAF）的重大演进。其在 黑色素瘤、甲状腺乳头状癌 及 结直肠癌 的多靶点联合治疗中具有不可替代的临床地位。
分子药理：从单体抑制到二聚体封锁
RAFi 的治疗效应取决于其对激酶构象的选择性。2026 年的研究强调了构象特异性抑制对预后的影响：
- I 类抑制剂（Type I/I.5）： 以 达拉非尼 为代表。它们优先结合激酶的 DFG-in 构象。虽然对 V600E 单体有效，但在野生型细胞中会诱发 矛盾激活，通过 跨二聚体激活 导致皮肤鳞状细胞癌等不良反应。
- II 类抑制剂（Type II）： 以 Belvarafenib 为代表。它们结合 DFG-out 构象，能有效阻断 BRAF 融合 或 II 类突变 产生的强力二聚体信号，且极少引发矛盾激活。
- 反馈回路重塑： 抑制 RAF 往往导致 EGFR 或 HER3 的代偿性上调。2026 版治疗策略强调需通过 垂直阻断（联合 MEK 抑制剂）来中和这些信号逃逸。
2026 临床应用与循证矩阵
| 药物名称 | 突变分型选择 | 2026 临床证据/研究 |
|---|---|---|
| 达拉非尼 (Dabrafenib) | V600E/K (I 类) | 联合曲美替尼，确认在不限癌种治疗中的长期获益。 |
| 恩考非尼 (Encorafenib) | V600E (CRC) | BEACON 方案：联合西妥昔单抗显著提升 mOS。 |
| Tovorafenib (DAY101) | BRAF 融合 / II 类变异 | 2026 获批：儿童低级别胶质瘤 (pLGG) 一线标准治疗。 |
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Hatzivassiliou G, et al. (2010). RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth. Nature. 464(7287):431-5.
[点评]：经典研究，首次科学界定了“矛盾激活”现象的分子基础。
[2] Flaherty KT, et al. (2012). Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. The New England Journal of Medicine. 367:1694-1703.
[点评]：双靶联用的里程碑试验，确立了目前全球范围内 MAPK 通路标准的临床用药范式。
[3] Subbiah V, et al. (2025). Next-generation Pan-RAF inhibitors: Overcoming resistance in BRAF-fusion and non-V600 mutant cancers. Nature Reviews Clinical Oncology.
[点评]：2025 年最新综述，系统梳理了二代抑制剂在复杂 BRAF 变异中的药理学优势与生存获益数据。