MEK 抑制剂
MEK 抑制剂 (MEK Inhibitors, MEKi) 是一类特异性靶向丝裂原活化蛋白激酶激酶 1 和 2 (MEK1/MEK2) 的小分子药物。与其上游的 BRAF 抑制剂不同，大多数临床获批的 MEK 抑制剂（如 曲美替尼）属于 变构抑制剂 (Allosteric Inhibitors)，即非 ATP 竞争性抑制剂。它们结合于激酶 ATP 结合袋邻近的变构口袋，将 MEK 锁定在催化非活性构象。目前的临床共识确立了其两大核心地位：一是与 BRAF 抑制剂 组成 垂直阻断 方案治疗黑色素瘤和肺癌，以预防矛盾激活；二是单药用于治疗 神经纤维瘤病 I 型 (NF1) 等 RAS 通路异常疾病。
分子药理：独特的变构锁定
MEK 抑制剂之所以在激酶抑制剂中独树一帜，归功于其独特的结合模式：
- 非 ATP 竞争性： 它们不占据 ATP 结合位点，而是结合在 ATP 口袋附近的一个独特的疏水变构口袋。这种结合导致 MEK 蛋白构象发生改变，将其锁定在“闭合”且无活性的状态，即使 ATP 结合也无法进行磷酸化反应。
- 极高的选择性： 由于该变构口袋在整个激酶组 (Kinome) 中高度保守且独特，MEK 抑制剂通常具有极高的靶点选择性，脱靶毒性相对较低。
- 预防矛盾激活： 单用 BRAF 抑制剂会导致野生型 RAF 二聚化并激活下游 MEK/ERK（即 矛盾激活）。联合使用 MEK 抑制剂可以切断这一被异常激活的下游信号，从而显著降低继发性皮肤癌（如棘皮瘤）的发生率。
临床应用矩阵：单药与联用
| 适应症 | 推荐方案 | 临床价值与共识 |
|---|---|---|
| 黑色素瘤 (BRAF V600) | 联合 BRAF 抑制剂 | 绝对标准 (SOC)： 相比 BRAFi 单药，联合方案显著延长 PFS 和 OS，且降低皮肤毒性。 |
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | 联合 BRAF 抑制剂 | 获批用于 BRAF V600E 突变患者，有效率高达 60% 以上。 |
| 神经纤维瘤病 I 型 (NF1) | 司美替尼 (单药) | 孤儿药突破： 首个获批用于无法手术的丛状神经纤维瘤的药物，显著缩小瘤体体积。 |
| 低级别浆液性卵巢癌 | 比尼替尼 (单药/联用) | NCCN 指南推荐用于复发性 LGSOC，因该亚型常伴有 MAPK 通路激活。 |
毒性管理与局限性
- 类效应毒性 (Class Effects)：
- 皮肤： 痤疮样皮疹 (Acneiform rash)，需预防性使用抗生素或激素软膏。
- 眼部： 视网膜静脉阻塞 (RVO) 和浆液性视网膜病变，需定期眼科检查。
- 心脏： 左室射血分数 (LVEF) 下降，需监测心超。
- 肌肉： 肌酸激酶 (CK) 升高，严重者可致横纹肌溶解。
- 耐药性： 尽管联合用药延缓了耐药，但肿瘤最终会通过 MEK1/2 突变、下游 ERK 扩增或旁路激活（如 PI3K/Akt）产生获得性耐药。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review & Verified]
[1] Flaherty KT, et al. (2012). Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. The New England Journal of Medicine. 367(18):1694-1703.
[里程碑文献]：确立了 BRAF+MEK 联合抑制优于单药的标准地位，奠定了现代黑色素瘤治疗的基础。
[2] Gross AM, et al. (2020). Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas. The New England Journal of Medicine. 382:1430-1442.
[NF1 突破]：证明了司美替尼在神经纤维瘤病中的显著疗效，使其成为该罕见病的首个获批药物。
[3] Caunt CJ, et al. (2015). MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road. Nature Reviews Cancer. 15(10):577-592.
[权威综述]：详细阐述了 MEK 抑制剂的变构机制、药物化学特征及早期的临床开发挑战。