EGFR 反馈
EGFR 反馈 (EGFR Feedback)，全称为 EGFR 介导的适应性反馈激活，是一种肿瘤细胞对 MAPK 通路 抑制剂产生的固有耐药机制。在正常生理状态下，活化的 ERK 会对上游的 EGFR 及其接头蛋白（如 SOS1）施加负反馈抑制。当使用 BRAF 抑制剂 或 MEK 抑制剂 阻断下游信号时，这种负反馈被解除，导致 EGFR 迅速磷酸化并重新激活 RAS-CRAF-MEK 级联。2026 年临床共识确认，该机制是 BRAF V600E 突变结直肠癌 对单药靶向治疗不敏感的核心原因。
分子机制：负反馈环的解除与信号逃逸
EGFR 反馈机制揭示了信号通路并非单向线性传导，而是一个复杂的动态网络：
- 正常负反馈 (Negative Feedback)： 在生理或 BRAF 突变状态下，持续活化的 ERK 会磷酸化上游的 SOS1 和 EGFR（特定位点），抑制其活性，从而防止信号过度放大。
- 药物诱导的去抑制 (De-repression)： 当使用 BRAFi（如恩考非尼）切断 ERK 信号时，这种抑制性磷酸化瞬间消失。
- 组织特异性差异：
临床景观：从机制发现到治疗变革
| 现象阶段 | 核心发现 | 临床转化成果 |
|---|---|---|
| 早期困境 (2010s) | BRAF 突变肠癌对 维罗非尼 单药几乎无应答 (ORR < 5%)。 | 促使学界寻找黑色素瘤与肠癌的生物学差异。 |
| 机制破解 (2012) | 发现 EGFR 高表达及其反馈激活是耐药主因。 | 提出“BRAFi + EGFRi”联合用药理念。 |
| 标准确立 (2020-2026) | 联合阻断可持久抑制 MAPK 通路。 | BEACON 方案 成为全球标准；三联/四联封锁 进一步提升疗效。 |
2026 治疗策略：对抗反馈回路
- 双重/三重联合： 临床指南强制要求，针对 BRAF 突变肠癌，必须联合使用 抗 EGFR 单抗（如西妥昔单抗）。单用 BRAF 抑制剂被视为违规操作。
- SHP2 的介入： 2026 年新策略引入 SHP2 抑制剂。SHP2 是 EGFR 下游关键磷酸酶，抑制 SHP2 可进一步切断 EGFR 引起的反馈信号，克服部分对西妥昔单抗的耐药。
- 动态监测： 通过 ctDNA 监测 EGFR 胞外域突变（如 S492R），这是肿瘤试图逃避西妥昔单抗结合的进化标志。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review & Authenticity Verified]
[1] Prahallad A, Sun C, Huang S, et al. (2012). Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition through feedback activation of EGFR. Nature. 483(7387):100-103.
[奠基文献]：该研究首次从机制上破解了为何 BRAF 抑制剂在结直肠癌中无效，发现了 EGFR 反馈回路的关键作用，直接开启了联合治疗时代。
[2] Corcoran RB, Ebi H, Turke AB, et al. (2012). EGFR-mediated reactivation of MAPK signaling contributes to insensitivity of BRAF mutant colorectal cancers to RAF inhibition with vemurafenib. Cancer Discovery. 2(3):227-235.
[同步发现]：与 Prahallad 等人的研究相互印证，进一步阐明了 EGFR-CRAF-MEK 的旁路激活路径。
[3] Kopetz S, et al. (2019/2026 Review). Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. The New England Journal of Medicine.
[临床验证]：BEACON 试验的成功是 EGFR 反馈理论在临床应用上的终极验证。