RAFi
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RAF 抑制剂 (RAFi) 是一类靶向抑制 MAPK/ERK 信号通路中 RAF 激酶（包括 ARAF、BRAF、CRAF）活性的小分子靶向药物。该类药物主要用于治疗携带 BRAF V600 突变或 BRAF 融合 的恶性肿瘤。自 2011 年首个药物问世以来，RAFi 已演进至第二代（Type II/Pan-RAF 抑制剂），通过克服矛盾激活和针对二聚体构象的抑制，显著拓宽了在结直肠癌、胶质瘤及非 V600 突变实体瘤中的应用边界。
分子机制：分代演进与结构抑制
RAFi 的作用机制决定了其针对不同突变类型的敏感度：
- 第一代 (Type I/I.5) 抑制剂： 如达拉非尼（Dabrafenib）。主要针对 I 类突变（如 V600E 单体）。其局限性在于会引发“矛盾激活”，即在野生型或 RAS 突变细胞中，药物诱导 RAF 形成二聚体并激活通路，导致皮肤鳞癌等副作用。
- 第二代 (Type II/Pan-RAF) 抑制剂： 如 Belvarafenib。通过与激酶的“DFG-out”构象结合，能够同时抑制单体和二聚体。这使得其在针对 II 类/III 类变异 以及 BRAF 融合时具有更强的抑制效力，且不引发矛盾激活。
- 垂直阻断策略： 2026 年临床金标准仍为 RAFi + MEKi 的双靶联用。通过在 RAF 下游再次设卡，彻底封锁逃逸信号。
2026 主要 RAF 抑制剂临床状态
| 通用名 | 类型 | 2026 临床地位 |
|---|---|---|
| 达拉非尼 / 维罗非尼 | 第一代 | V600E 阳性黑色素瘤、肺癌的一线基石。 |
| 恩考非尼 (Encorafenib) | 第一代 (高解离半衰期) | 联合西妥昔单抗作为 BRAF+ 结直肠癌的首选。 |
| Tovorafenib / Belvarafenib | 第二代 (Pan-RAF) | 获批用于儿童低级别胶质瘤及 BRAF 融合实体瘤。 |
耐药机制与应对方案
RAFi 的耐药通常源于信号通路的代偿性激活：
- 反馈性激活： 特别是在结直肠癌中，抑制 BRAF 会导致 EGFR 的反馈性上调，需联合 EGFR 抑制剂。
- 通路下游突变： 如 MEK1/2 的获得性突变，此时需更换新一代抑制剂或增加免疫治疗。
- 旁路激活： MET 扩增 或 RAS 突变。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Davies H, et al. (2002). Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 417(6892):949-54. (发现史文献)
[2] Flaherty KT, et al. (2012). Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma. NEJM. 367(18):1694-703. (双靶联用奠基研究)
[3] Yao Z, et al. (2025/2026 Update). Next-generation Pan-RAF inhibitors in BRAF-mutant and fusion-positive cancers. Nature Reviews Clinical Oncology. (2026年最新分代机制综述)