KIAA1549-BRAF
KIAA1549-BRAF 是一种在小儿低级别胶质瘤（pLGG），特别是毛细胞星形细胞瘤 (Pilocytic Astrocytoma, PA) 中最常见的致癌融合基因。该融合通常由 7 号染色体长臂上的 2Mb 串联重复 (Tandem Duplication) 事件产生，而非典型的染色体易位。在分子层面，该变异导致 BRAF 激酶丢失了其 N 端的 CR1 自动抑制结构域，并与未知的 KIAA1549 蛋白 N 端融合。这种融合蛋白不仅具有组成性的激酶活性，且通过形成组成性二聚体来激活 MAPK 通路。临床上，KIAA1549-BRAF 融合对第一代 BRAF 抑制剂（如维莫非尼）存在天然的矛盾性激活风险，可能加速肿瘤生长，目前的标准靶向治疗主要依赖 MEK抑制剂 或新型 Pan-RAF抑制剂。
分子机制：丢失“刹车”的激酶
KIAA1549-BRAF 的致癌机制与其结构域的重组密切相关，它不同于 V600E 的点突变激活。
- 串联重复与融合 (Tandem Duplication)：
KIAA1549 和 BRAF 基因均位于 7q34，且转录方向一致。一段约 2Mb 的基因组区域发生串联重复，导致 KIAA1549 的 5' 端与 BRAF 的 3' 端融合。这保留了 BRAF 的 C 端激酶结构域，但切掉了其 N 端的 CR1 结构域（包含 RAS 结合域 RBD）。 - 自动抑制解除与二聚化：
正常 BRAF 的 N 端 CR1 结构域会折叠并抑制 C 端激酶活性（自动抑制）。融合蛋白丢失了这一“刹车”。更重要的是，KIAA1549 的 N 端序列促使融合蛋白形成稳定的同源二聚体。这种二聚化直接激活了 BRAF 激酶活性，无需上游 RAS 信号的输入，导致下游 MEK-ERK 通路的持续激活。
[Image:KIAA1549_BRAF_tandem_duplication_mechanism.png|100px|7q34 串联重复与融合形成机制]
临床警示：维莫非尼的禁区
治疗策略的根本性差异
虽然同为 BRAF 激活变异，KIAA1549-BRAF 融合与 BRAF V600E 突变对药物的反应截然不同。
矛盾性激活 (Paradoxical Activation)：
第一代 BRAF 抑制剂（如维莫非尼、达拉非尼）主要设计用于抑制单体形式的 V600E 突变。当这些药物结合到 KIAA1549-BRAF 二聚体的一个亚基时，会变构激活另一个亚基，导致 MAPK 信号不降反升，甚至加速肿瘤生长。
正确选择：
对于 KIAA1549-BRAF 融合阳性患者，必须避免使用单药 V600E 抑制剂。首选策略是下游的 MEK抑制剂 或能够阻断二聚体的新型 Pan-RAF抑制剂。
| 特征 | BRAF V600E | KIAA1549-BRAF 融合 |
|---|---|---|
| 激活构象 | 活性单体 (Active Monomer) | 活性二聚体 (Constitutive Dimer) |
| 主要瘤种 | 黑色素瘤, 多形性黄色星形细胞瘤 (PXA) | 毛细胞星形细胞瘤 (PA), pLGG |
| 维莫非尼反应 | 敏感 (有效抑制) | 耐药 / 激活 (禁忌) |
| 首选靶向药 | BRAFi + MEKi | MEKi 或 Pan-RAFi |
前沿治疗：二聚体的终结者
针对融合驱动的 pLGG，药物研发已取得突破性进展。
- Pan-RAF 抑制剂 (Type II)：
托沃拉非尼 (Tovorafenib/DAY101)。这类药物结合激酶的 DFG-out（非活性）构象，能够有效抑制二聚体形式的 BRAF，阻断 KIAA1549-BRAF 融合蛋白的活性，且不引起矛盾性激活。FIREFLY-1 临床试验显示其在复发性 pLGG 中具有显著疗效。 - MEK 抑制剂：
司美替尼 (Selumetinib) 和 曲美替尼 (Trametinib)。作为 MAPK 通路的下游关卡，直接抑制 MEK 可以有效阻断由上游融合蛋白传导的信号。目前已成为不能手术切除的 pLGG 的主要治疗选择。
学术参考文献与权威点评
[1] Jones DT, Kocialkowski S, Liu L, et al. (2008). Tandem duplication producing a novel oncogenic BRAF fusion gene defines the majority of pilocytic astrocytomas. Cancer Research. 2008;68(21):8673-8677.
[学术点评]：发现之源。Pfister 团队首次鉴定出 KIAA1549-BRAF 融合基因是毛细胞星形细胞瘤的主要驱动因素，揭示了其通过串联重复而非易位形成的独特机制。
[2] Zhang J, Wu G, Miller CP, et al. (2013). Whole-genome sequencing identifies genetic alterations in pediatric low-grade gliomas. Nature Genetics. 2013;45(6):602-612.
[学术点评]：基因组图谱。St. Jude 儿童研究医院团队通过全基因组测序，全面定义了 pLGG 的突变图谱，确认 MAPK 通路激活是几乎所有 pLGG 的共同特征。
[3] Fangusaro J, Onar-Thomas A, Young Poussaint T, et al. (2019). Selumetinib in pediatric patients with BRAF-aberrant or neurofibromatosis type 1-associated recurrent, refractory, or progressive low-grade glioma: a multicenter phase 2 trial. The Lancet Oncology. 2019;20(7):1011-1022.
[学术点评]：临床突破。PBTC-029 试验证实了 MEK 抑制剂司美替尼在携带 KIAA1549-BRAF 融合的复发难治性 pLGG 中具有显著的临床活性，改变了该病的治疗标准。