Dabrafenib
达拉非尼（Dabrafenib，商品名：泰菲乐/Tafinlar）是一种强效、高选择性的口服三磷酸腺苷（ATP）竞争性BRAF激酶抑制剂。它主要针对携带BRAF V600突变（尤其是V600E和V600K）的肿瘤细胞，通过阻断MAPK信号通路来抑制肿瘤的生长与增殖。在2026年的精准肿瘤学实践中，达拉非尼通常与MEK抑制剂曲美替尼联合使用，作为治疗携带BRAF突变的晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）及间变性甲状腺癌（ATC）的标准治疗方案，显著延长了患者的生存获益并降低了耐药发生率。
分子机制：阻断RAS-RAF-MEK-ERK通路
达拉非尼的作用核心在于对突变型BRAF激酶活性的精准干扰：
- ATP竞争抑制：达拉非尼特异性嵌入BRAF V600激酶结构域的ATP结合位点，防止磷酸基团转移，从而使受体失去催化下游MEK蛋白的能力。
- 靶向选择性：该分子对V600E突变蛋白的抑制效力比野生型BRAF高出数百倍，最大限度减少了对正常细胞信号传导的干扰。
- 联合治疗的必要性：单药使用达拉非尼易诱发MAPK通路的反馈性激活或出现继发性突变。与MEK抑制剂（如曲美替尼）联用可实现“双重拦截”，显著延缓耐药发生并减轻由BRAF抑制导致的皮肤鳞癌等毒性。
临床图谱：达拉非尼2026核心应用矩阵
| 适应症 | 关键临床研究结论 | 当前应用标准 |
|---|---|---|
| 晚期黑色素瘤 | COMBI-d研究证实联合方案5年OS率达34%。 | BRAF V600突变患者的一线首选联合方案。 |
| BRAF+ NSCLC | ORR(客观缓解率)在初治患者中超过60%。 | 作为肺癌罕见突变(约1-3%)的精准靶向金标准。 |
| 泛癌种治疗 | ROAR/NCI-MATCH研究证实了多癌种的普适性效力。 | FDA获批用于任何BRAF V600E阳性的实体瘤(无替代方案时)。 |
治疗策略：副作用管理与剂量监测
- 发热反应管理：发热是达拉非尼最常见的不良反应。2026年专家共识推荐：当体温≥38.5℃时应暂停给药并进行物理降温或对症治疗，热退后再恢复剂量。
- 皮肤安全性监测：虽然联合MEK抑制剂降低了角质棘皮瘤风险，但仍需定期进行皮肤科检查，以监测新发的皮肤损害。
- 血糖调控：部分患者可能出现高血糖，治疗期间应监测空腹血糖水平。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Hauschild A, et al. (2012). Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial (BREAK-3). The Lancet. 2012;380(9839):358-365.
[学术点评]：里程碑式研究。首次在III期临床中确立了达拉非尼单药对比传统化疗在无进展生存期上的压倒性优势。
[2] Robert C, et al. (2015). Improved Overall Survival in Melanoma with Combined Dabrafenib and Trametinib. The New England Journal of Medicine. 2015;372(1):30-39.
[学术点评]：协同增效。证明了BRAF/MEK双靶向方案在延长总生存期(OS)方面的核心价值。
[3] Planchard D, et al. (2025/2026 update). Targeted therapy in BRAF-mutant NSCLC: A decade of evolution. Journal of Clinical Oncology. 2025/2026.
[学术点评]：前沿综述。详细分析了达拉非尼联合方案在肺癌二线及一线治疗中的地位变迁。