冷肿瘤
冷肿瘤（Cold Tumors）是指在肿瘤微环境（TME）中缺乏有效浸润淋巴细胞（TILs），特别是缺失 $CD8^+$ T 细胞的肿瘤类型。这类肿瘤通常表现出较低的免疫原性，属于非炎症型表型。在肿瘤免疫表型分类中，冷肿瘤主要涵盖了免疫荒漠型和部分免疫排除型。由于其对免疫检查点抑制剂（ICIs）单药治疗呈现出天然的原发性耐药，如何将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”已成为当前精准免疫治疗研究的攻坚方向。
冷肿瘤的核心形成机制
冷肿瘤的形成是肿瘤细胞与免疫监视长期博弈后的平衡结果，其分子机制可概括为以下层面：
- 抗原可见性缺失： 由于低肿瘤突变负荷（TMB），产生的新抗原数量有限，且常伴随 $MHC\text{-}I$ 类分子的表达下调，导致 T 细胞无法识别肿瘤。
- 趋化因子信号屏蔽： 肿瘤细胞或基质细胞缺乏募集 T 细胞的关键趋化因子（如 $CXCL9$、$CXCL10$），导致淋巴细胞无法定位并归巢至病灶。
- 物理与化学屏障： 免疫排除型冷肿瘤中，由 $TGF\text{-}\beta$ 驱动的致密胞外基质（ECM）形成了物理阻隔；而乳酸、腺苷积聚产生的酸性缺氧环境则抑制了免疫细胞的活性。
- 抑制性亚群聚集： 富集大量的髓系衍生抑制细胞（MDSCs）、调节性 T 细胞（$T_{reg}$）及 $M2$ 型巨噬细胞，主动营造免疫抑制微环境。
“转冷为热”：临床转化对策
针对冷肿瘤的治疗，核心逻辑在于打破免疫耐受，引燃肿瘤免疫循环：
- 增加免疫原性： 利用化疗、放疗或溶瘤病毒诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡（ICD），释放肿瘤抗原与辅助信号。
- 解除屏障与激活： 联合使用 $TGF\text{-}\beta$ 抑制剂以降低基质硬度，或使用 $STING$ 通路激动剂激发先天免疫，重塑趋化因子梯度。
- 精准分层决策： 利用单细胞多组学监测肿瘤演化状态，针对排除型与荒漠型实施差异化的个体化路径。
| 特征维度 | 冷肿瘤 (Cold) | 热肿瘤 (Hot) |
|---|---|---|
| $CD8^+$ T 浸润 | 极少或被隔离在间质 | 大量且分布于实质 |
| $PD\text{-}L1$ 表达 | 通常为阴性/低表达 | 常为阳性/高表达 |
| 典型癌种 | 前列腺癌、胰腺癌 | 黑色素瘤、肾癌 |
经典参考文献与学术点评
[1] Chen DS, Mellman I. "Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point." Nature. 2017.
点评：该综述奠定了肿瘤免疫表型分类的理论基础，明确了冷肿瘤（荒漠型/排除型）在免疫循环节点中的失效机制。
[2] Bonaventura P, et al. "Cold Tumors: A Therapeutic Challenge for Immunotherapy." Frontiers in Immunology. 2019.
点评：该文系统详述了冷肿瘤的分子特征，并为临床如何通过多模态联合方案突破免疫治疗瓶颈提供了技术指导。
[3] Galon J, Bruni D. "Approaches to treat immune hot, excluded, and cold tumours." Nature Reviews Drug Discovery. 2019.
点评：该研究将免疫评分（Immunoscore）与表型分类结合，提出了基于微环境状态定制化开发新药的宏观路径。