肿瘤突变负荷

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文件:TMB Immune Response.jpg
TMB 预测免疫疗效的机制：TMB 越高 $\rightarrow$ 产生的新抗原越多 $\rightarrow$ 被 T 细胞识别并杀伤的概率越大。

肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden，简称 TMB），是指肿瘤基因组中特定区域内去除胚系突变后的体细胞突变总数。通常以每兆碱基（Mb）中的突变数量（muts/Mb）来表示。

TMB 是反映肿瘤细胞基因组不稳定性的量化指标。临床研究证实，高 TMB (TMB-H) 的肿瘤往往产生更多的 新抗原 (Neoantigens)，从而具有更强的免疫原性，对 免疫检查点抑制剂 (如 PD-1/PD-L1 抗体) 的响应率更高。

基本信息[编辑 | 编辑源代码]

中文名称 肿瘤突变负荷
英文名称 Tumor Mutational Burden (TMB)
计量单位 muts/Mb (突变数/兆碱基)
通用阈值 通常 $\ge 10$ muts/Mb 定义为 TMB-H (高)
检测方法 全外显子测序 (WES) 或 大 Panel
临床意义 预测 PD-1/PD-L1 疗效、筛选癌症疫苗受试者

生物学机制[编辑 | 编辑源代码]

TMB 预测免疫疗效的逻辑链条如下：

  1. 突变累积：肿瘤细胞发生大量体细胞非同义突变。
  2. 新抗原产生：突变的 DNA 转录翻译出异常的蛋白质（含有氨基酸序列改变），这些异常肽段被称为新抗原 (Neoantigens)。
  3. 抗原呈递：新抗原被 MHC 分子呈递到肿瘤细胞表面。
  4. 免疫识别：T 细胞（特别是 CD8+ T 细胞）识别这些“非己”的抗原，从而被激活并杀伤肿瘤。
  5. 结论：TMB 越高，产生能被免疫系统识别的新抗原的概率就越大，肿瘤就越“热”，PD-1 抑制剂“松开刹车”后的效果就越好。

检测方法[编辑 | 编辑源代码]

1. 全外显子测序 (WES)[编辑 | 编辑源代码]

  • 地位：计算 TMB 的金标准。
  • 方法：统计约 30-50 Mb 编码区内的非同义突变总数。
  • 缺点：成本高，分析时间长，临床普及度不如 Panel。

2. 靶向测序 Panel[编辑 | 编辑源代码]

  • 地位：临床主流检测方式。
  • 要求：为了保证与 WES 结果的高度相关性，用于计算 TMB 的 Panel 覆盖范围通常要求 $\ge 1.0$ Mb（即所谓的“大 Panel”）。
  • 算法：需剔除胚系突变（Germline mutation）和常见的驱动基因突变（如 EGFR），以免干扰计算。

临床应用与阈值[编辑 | 编辑源代码]

1. 泛癌种伴随诊断[编辑 | 编辑源代码]

2020年，FDA 批准帕博利珠单抗（Pembrolizumab, PD-1抑制剂）用于治疗 TMB-H ($\ge 10$ muts/Mb) 的不可切除或转移性实体瘤患者，无论其肿瘤组织来源。这是继 微卫星不稳定性 (MSI-H) 之后，第二个获批的“不限癌种”生物标志物。

2. 肺癌[编辑 | 编辑源代码]

在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，TMB 曾被尝试作为一线免疫治疗的筛选指标，但在不同临床试验（如 CheckMate-227）中结果存在争议，目前多作为辅助参考指标，而非绝对标准。

局限性[编辑 | 编辑源代码]

  • 同义突变的干扰：部分 Panel 计算 TMB 时包含同义突变，可能高估免疫原性。
  • 不完全对应：并非所有突变都会产生能被 MHC 呈递的新抗原（受 HLA 分型限制）。因此，新抗原负荷 (TNB) 理论上比 TMB 更精准，但检测难度更大。
  • 癌种特异性：不同癌种的 TMB 基线不同。例如，黑色素瘤的“低 TMB”可能比胰腺癌的“高 TMB”数值还要高，因此跨癌种比较需谨慎。

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

  • [1] Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee EM. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. N Engl J Med. 2017. (经典文献：揭示了 TMB 与 ORR 的线性正相关关系)
  • [2] Chalmers ZR, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med. 2017.
  • [3] FDA Approval: FDA approves pembrolizumab for adults and children with TMB-H solid tumors. 2020.

相关条目[编辑 | 编辑源代码]

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