免疫排除型
免疫排除型（Immune-Excluded Phenotype）是肿瘤免疫表型中的三大核心类别之一。其显著特征是浸润淋巴细胞（TILs），尤其是 $CD8^+$ T 细胞，虽然能够迁移至肿瘤组织，但被物理或化学屏障阻隔在肿瘤实质之外。这些免疫细胞大量积聚在周围的间质（Stroma）中，无法与肿瘤细胞发生直接接触，从而导致机体抗肿瘤应答受阻。该表型与 $TGF\text{-}\beta$ 诱导的基质纤维化及异常的血管架构密切相关。
典型免疫排除型肿瘤
免疫排除型在具有显著促纤维增生（Desmoplasia）特征的实体瘤中极为常见。以下为具有代表性的癌种：
- 胰腺导管腺癌（PDAC）： 以致密的间质成分著称，成纤维细胞产生的胞外基质（ECM）形成了极强的物理压力，使 $CD8^+$ T 细胞难以进入肿瘤实质。
- 膀胱癌（尿路上皮癌）： 是研究 $TGF\text{-}\beta$ 介导免疫排除最经典的模型，该亚型患者通常对 $PD\text{-}1$ 抑制剂响应较差。
- 结直肠癌（MSS/pMMR型）： 与高度浸润的 MSI-H 型不同，MSS 型结直肠癌常表现为免疫排除或荒漠状态。
- 三阴性乳腺癌（部分）： 某些具有高度基质化特征的亚型，免疫细胞常被排挤在肿瘤巢的边缘。
分子与物理调控机制
免疫排除型的形成涉及复杂的多维度调控：
- $TGF\text{-}\beta$ 信号通路： 作为关键的生化驱动因子，诱导肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）活化，促进胶原纤维平行排列，使 T 细胞只能沿间质“滑动”而无法渗入。
- 趋化因子空间梯度： 间质中可能存在趋化因子的“陷阱”（如通过 $CXCL12$ 结合蛋白），导致淋巴细胞无法响应实质内的引诱信号。
- 血管异常与缺氧： 紊乱的血管系统限制了淋巴细胞的脱落与归巢，而局部缺氧和乳酸积聚进一步削弱了 T 细胞的浸润动力。
| 表型对比 | 免疫排除型 (Excluded) |
|---|---|
| $CD8^+$ T 细胞定位 | 限制在肿瘤间质/基质区 (Stroma) |
| 治疗对策 | $PD\text{-}1$ 抑制剂 + $TGF\text{-}\beta$ 阻断或基质调节 |
经典参考文献与学术点评
[1] Mariathasan S, et al. "TGF-$\beta$ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells." Nature. 2018.
点评：该研究深入揭示了在膀胱癌临床队列中，$TGF\text{-}\beta$ 信号通路的活跃与 $CD8^+$ T 细胞的空间排除密切相关，并论证了联合阻断该通路可增强免疫治疗响应。
[2] Salmon H, et al. "Matrix architecture defines the capacity of cytotoxic T cells to infiltrate tumors." Journal of Clinical Investigation. 2012.
点评：通过动态成像技术证实了肿瘤间质胶原纤维的排列方向决定了 T 细胞的迁移能力，为“物理排除”提供了直观的形态学证据。
[3] Chen DS, Mellman I. "Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point." Nature. 2017.
点评：系统化定义了肿瘤免疫的三种状态（炎症、排除、荒漠），并提出了根据不同表型定制联合治疗方案的宏大构想。