“恩曲替尼”的版本间的差异

来自医学百科
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<div class="medical-infobox">
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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
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{| style="width: 100%; background: none; border-spacing: 0;"
 
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|+ style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; margin-bottom: 12px; color: #2c3e50;" | 恩曲替尼 (Entrectinib)
 
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| colspan="2" |
 
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<div class="infobox-image-wrapper">
 
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<div style="font-size: 0.8em; color: #9ca3af; margin-top: 10px; font-weight: normal;">恩曲替尼与激酶结构域结合示意图</div>
 
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</div>
 
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! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 研发代码
 
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| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; font-weight: 600;" | RXDX-101
 
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! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 作用靶点
 
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| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | NTRK 1/2/3, ROS1, ALK
 
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! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 脑转控制
 
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| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | 具有跨越血脑屏障活性
 
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! style="text-align: left; padding: 10px 0; color: #4b5563;" | 获批状态
 
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| style="padding: 10px 0;" | FDA / NMPA 已获批
 
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|}
 
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</div>
 
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'''恩曲替尼'''（Entrectinib）是一款口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。与传统靶向药物不同，恩曲替尼的临床应用基于“肿瘤驱动基因”而非“肿瘤起源部位”，是精准医学中“异病同治”理念的典型代表药物。
 
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== 药理学核心机制 ==
 
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恩曲替尼主要针对 NTRK、ROS1 和 ALK 融合蛋白的激酶结构域。
 
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    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
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        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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            <strong>[[恩曲替尼]]</strong>（<strong>[[Entrectinib]]</strong>）是一种强效、口服的[[中枢神经系统]]（[[CNS]]）活性<strong>[[酪氨酸激酶抑制剂]]</strong>（[[TKI]]）。它是全球首批获准用于<strong>[[广谱抗癌]]</strong>（[[Tumor-agnostic]]）治疗的药物之一，主要靶向<strong>[[神经营养因子受体酪氨酸激酶]]</strong>（<strong>[[NTRK1/2/3]]</strong>）、<strong>[[ROS1]]</strong>及<strong>[[ALK]]</strong>融合蛋白。[[恩曲替尼]]通过竞争性结合激酶结构域的[[ATP]]位点，阻断下游[[信号转导]]，从而抑制携带相关基因融合的肿瘤生长。其独特的化学结构使其具备极佳的[[血脑屏障]]穿透能力，在治疗[[脑转移]]瘤及原发性[[中枢神经系统肿瘤]]中展现了显著价值。
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        </p>
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    </div>
  
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<div style="text-align: center; margin: 30px 0; padding: 15px; background: #fdfdfd; border-top: 1px solid #eee; border-bottom: 1px solid #eee;">
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    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.1em; font-weight: bold; color: #2563eb;">靶点融合 (NTRK/ROS1)</span>
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    <span style="margin: 0 15px; color: #d93025; font-size: 1.4em;">⊣</span>
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        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-weight: bold; color: #059669;">恩曲替尼</span>
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            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[恩曲替尼]]</div>
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    <span style="margin: 0 15px; color: #3b82f6; font-size: 1.4em;">→</span>
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            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">[[NTRK]] / [[ROS1]] / [[ALK]] · 点击展开详情</div>
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    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.1em; color: #64748b;">阻断 MAPK / AKT 级联反应</span>
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        </div>
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</div>
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        <div class="mw-collapsible-content">
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            <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                <div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
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                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">[[恩曲替尼]]与激酶域结合模型</div>
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                </div>
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                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶点：[[NTRK]] / [[ROS1]]</div>
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            </div>
  
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== 临床表现：实话实说 ==
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            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
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根据多项整合分析研究，恩曲替尼在真实世界中的表现具有鲜明的特征。
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">[[Entrez]]ID</th>
 +
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">4914/4915/4916</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[HGNC]]ID</th>
 +
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">8031/8032/8033</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt]]</th>
 +
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P04629/Q16620</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[分子量]]</th>
 +
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">560.6g/mol</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物分类</th>
 +
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[广谱靶向药物]]</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">原研厂商</th>
 +
                    <td style="padding: 12px; color: #0f172a;">[[罗氏]]([[Roche]])</td>
 +
                </tr>
 +
            </table>
 +
        </div>
 +
    </div>
  
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<center>
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">作用机制：精准截断癌性信号</h2>
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{| class="wikitable compact-table"
+
   
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|+ 恩曲替尼临床获益指标评估
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    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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        [[恩曲替尼]]的作用原理基于对异常活跃的[[酪氨酸激酶]]的精准抑制，其核心分子逻辑如下：
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! style="background: #f8f9fa;" | 临床指标 !! 实际观察数据 (实话实说)
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    </p>
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+
   
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| '''NTRK 融合疗效''' || 在多种实体瘤中 ORR 约为 57%-67%，疗效具有高度一致性。
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    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[激酶活性抑制]]：</strong>[[恩曲替尼]]竞争性占据[[TRKA/B/C]]、[[ROS1]]及[[ALK]]蛋白中的[[ATP]]结合口袋，阻止[[自身磷酸化]]，从而切断由[[SHC]]、[[RAS/RAF/MEK]]及[[PI3K/AKT]]驱动的肿瘤[[细胞增殖]]信号。</li>
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| '''颅内响应率''' || 针对脑转移患者的颅内 ORR 超过 50%，实话实说，其入脑活性优于同类多靶点药物。
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[血脑屏障]]高渗透性：</strong>通过分子结构优化，[[恩曲替尼]]在[[脑组织]]中维持较高的有效药物浓度，能够有效清除[[颅内转移]]病灶，这是其区别于同类药物（如[[拉罗替尼]]）的关键临床优势。</li>
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|-
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>针对[[融合基因]]：</strong>该药物对由[[染色体重排]]产生的[[TRK]]融合蛋白具有极高的选择性。这种融合通常出现在多种儿童及成人罕见实体瘤中。</li>
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| '''突变检测门槛''' || 必须识别“融合”而非“点突变”。如果 NGS 检测报告显示为 VUS 位点，通常不建议使用。
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    </ul>
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|-
 
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| '''长期耐药性''' || 约 1 年左右可能出现耐药位点（如 ROS1 G2032R），需关注二代药物接力。
 
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|}
 
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</center>
 
  
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== 扩展参考文献 ==
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心临床研究与适应症</h2>
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根据临床证据等级，以下是关于恩曲替尼的核心参考文献：
 
  
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1. '''获批基石研究'''：
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    <div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;">
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* Drilon A, et al. "Entrectinib in ROS1-fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1–2 trials." ''The Lancet Oncology'', 2020. (该研究整合了 ALKA-372-001, STARTRK-1 和 STARTRK-2 研究，是恩曲替尼获批的关键依据)。
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        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
−
* Siena S, et al. "Entrectinib in patients with NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1–2 trials." ''Nature Reviews Clinical Oncology'', 2022 更新版。 (详细阐述了其在不限瘤种治疗中的临床数据)。
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            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
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                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">研究项目</th>
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                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">适应症分层</th>
 +
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">客观缓解率 ([[ORR]])</th>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[STARTRK-2]]</td>
 +
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[NTRK]]融合阳性实性肿瘤 ([[广谱]])</td>
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                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">约57% - 62% (包含多种瘤种)</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[ALKA-372-001]]</td>
 +
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[ROS1]]阳性[[NSCLC]]</td>
 +
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">约77% (初治患者获益更显著)</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[CNS]]子研究</td>
 +
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">伴有[[脑转移]]的肿瘤患者</td>
 +
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">颅内缓解率可达约50%以上</td>
 +
            </tr>
 +
        </table>
 +
    </div>
  
−
2. '''中枢神经系统 (CNS) 活性研究'''：
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：精准检测与安全性平衡</h2>
−
* Doebele RC, et al. "Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients with NTRK Fusion-Positive Tumors: Pooled Analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001." (重点分析了恩曲替尼在脑转移患者中的穿透力和缓解持续时间)。
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    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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        [[恩曲替尼]]的成功应用高度依赖于早期[[分子画像]]与全病程的不良反应监控：
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    </p>
 +
   
 +
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[基因检测]]分层：</strong>推荐所有晚期实性肿瘤患者通过[[NGS]]（[[二代测序]]）或[[FISH]]检测[[NTRK]]融合及[[ROS1]]重排，以筛选[[广谱治疗]]获益人群。</li>
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[神经毒性]]监控：</strong>由于其较强的[[CNS]]活性，常见不良反应包含头晕、感觉异常及认知障碍。建议在用药初期由[[神经内科]]协作评估。</li>
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[心脏毒性]]预防：</strong>需关注[[QT间期延长]]及[[心力衰竭]]风险，用药期间应常规行[[超声心动图]]监测。</li>
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[获得性耐药]]对策：</strong>一旦出现耐药（如[[NTRK]]激酶域[[G595R]]或[[G667C]]突变），需考虑序贯[[第二代TRK-TKI]]（如[[瑞普替尼]]）。</li>
 +
    </ul>
  
−
3. '''权威临床指南'''：
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
−
* '''NCCN Guidelines Version 1.2025''': "Non-Small Cell Lung Cancer" (NCCN 指南明确将恩曲替尼列为 ROS1 融合阳性肺癌的一线推荐方案)。
+
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
−
* '''CSCO 2025 诊疗指南''': (国内临床专家共识，针对 NTRK 融合实体瘤的用药指导)。
+
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
 +
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[NTRK融合]]：</strong>一种罕见的强力驱动因子，存在于[[分泌型乳腺癌]]、[[婴儿纤维肉瘤]]及多种常见癌症的亚群中。</li>
 +
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[广谱抗癌药]]：</strong>指根据肿瘤的[[分子特征]]而非[[发病解剖部位]]进行治疗的一类创新药物。</li>
 +
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[ROS1]]：</strong>一种跨膜[[受体酪氨酸激酶]]，在约1-2%的[[非小细胞肺癌]]患者中发生重排。</li>
 +
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[拉罗替尼]]：</strong>全球首个上市的[[TRK-TKI]]，是[[恩曲替尼]]在广谱治疗领域的主要竞争者。</li>
 +
        </ul>
 +
    </div>
  
−
4. '''耐药机制探索'''：
+
    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
−
* Russo M, et al. "Acquired Resistance to the TRK Inhibitors Larotrectinib and Entrectinib in Patients with TRK Fusion-Positive Cancer." ''Cancer Discovery''. (实话实说，该文献客观记录了 G595R 等抗性位点的发现过程)。
+
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
 +
       
 +
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [1] <strong>Drilon A, et al. (2020).</strong> <em>Entrectinib in ROS1-fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1–2 trials.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>.[Academic Review]<br>
 +
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：该项整合分析确立了恩曲替尼在ROS1阳性肺癌及其脑转移治疗中的领先地位。</span>
 +
        </p>
  
 +
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [2] <strong>Doebele RC, et al. (2020).</strong> <em>Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK-fusion-positive solid tumours: integrated analysis of ALKA-372-001, STARTRK-1 and STARTRK-2 trials.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>.<br>
 +
            <span style="color: #475569;">[临床价值]：本研究支持了恩曲替尼作为“不限癌种”靶向疗法的全球监管批准。</span>
 +
        </p>
 +
    </div>
  
 +
    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
 +
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
 +
            [[恩曲替尼]] ([[Entrectinib]]) 诊疗生态 · 知识图谱
 +
        </div>
 +
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 +
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 +
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[NTRK1]]•[[NTRK2]]•[[NTRK3]]•[[ROS1]]•[[ALK]]</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 +
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">治疗领域</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[不限癌种治疗]]•[[肺腺癌]]•[[结直肠癌]]•[[脑转移瘤]]</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 +
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">竞争对手</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[拉罗替尼]]•[[克唑替尼]]•[[瑞普替尼]]•[[劳拉替尼]]</td>
 +
            </tr>
 +
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2026年1月15日 (四) 14:25的版本

恩曲替尼（Entrectinib）是一种强效、口服的中枢神经系统（CNS）活性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它是全球首批获准用于广谱抗癌（Tumor-agnostic）治疗的药物之一，主要靶向神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK1/2/3）、ROS1及ALK融合蛋白。恩曲替尼通过竞争性结合激酶结构域的ATP位点，阻断下游信号转导，从而抑制携带相关基因融合的肿瘤生长。其独特的化学结构使其具备极佳的血脑屏障穿透能力，在治疗脑转移瘤及原发性中枢神经系统肿瘤中展现了显著价值。

NTRK / ROS1 / ALK · 点击展开详情
恩曲替尼与激酶域结合模型
核心靶点：NTRK / ROS1
EntrezID 4914/4915/4916
HGNCID 8031/8032/8033
UniProt P04629/Q16620
分子量 560.6g/mol
药物分类 广谱靶向药物
原研厂商 罗氏(Roche)

作用机制：精准截断癌性信号

恩曲替尼的作用原理基于对异常活跃的酪氨酸激酶的精准抑制，其核心分子逻辑如下：

核心临床研究与适应症

研究项目 适应症分层 客观缓解率 (ORR)
STARTRK-2 NTRK融合阳性实性肿瘤 (广谱) 约57% - 62% (包含多种瘤种)
ALKA-372-001 ROS1阳性NSCLC 约77% (初治患者获益更显著)
CNS子研究 伴有脑转移的肿瘤患者 颅内缓解率可达约50%以上

诊疗策略：精准检测与安全性平衡

恩曲替尼的成功应用高度依赖于早期分子画像与全病程的不良反应监控：

关键相关概念

       学术参考文献与权威点评

[1] Drilon A, et al. (2020). Entrectinib in ROS1-fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1–2 trials. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：该项整合分析确立了恩曲替尼在ROS1阳性肺癌及其脑转移治疗中的领先地位。

[2] Doebele RC, et al. (2020). Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK-fusion-positive solid tumours: integrated analysis of ALKA-372-001, STARTRK-1 and STARTRK-2 trials. The Lancet Oncology.
[临床价值]：本研究支持了恩曲替尼作为“不限癌种”靶向疗法的全球监管批准。

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