T790M 突变
T790M 突变（T790M Mutation）是发生在表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）激酶结构域第 790 位 苏氨酸（Threonine）被 甲硫氨酸（Methionine）取代的点突变。作为肺癌治疗史上最著名的“看门人突变”（Gatekeeper Mutation），它是第一、二代 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如 吉非替尼、厄洛替尼）产生 获得性耐药（Acquired Resistance）的最核心机制，约占耐药人群的 50%-60%。该突变的发现直接推动了以 奥希替尼（Osimertinib）为代表的 第三代 TKI 的研发与上市。
分子机制：空间位阻与亲和力重塑
T790M 突变 通过双重生物化学效应使早期 TKI 药物失效：
- 空间位阻效应： 第 790 位是激酶 ATP 结合口袋 的关键“关卡”。由于 甲硫氨酸 的侧链体积明显大于 苏氨酸，这种 空间位阻 直接阻碍了第一代 可逆抑制剂（如 吉非替尼）进入结合位点。
- ATP 亲和力提升： T790M 突变显著增加了激酶对内源性 ATP 的结合 亲和力。这种变化使 ATP 能够更有效地排斥药物分子的竞争性结合，从而恢复激酶的催化活性，导致 肿瘤 复发。
- 不可逆结合的需求： 该突变的存在要求药物必须具备更强的 化学键（如 共价键）或独特的空间构象，才能在竞争中获胜。
临床图谱：各代 EGFR-TKI 对 T790M 的响应
| 药物代别 | 代表药物 (英文名) | 对 T790M 的临床效力 |
|---|---|---|
| 第一代 (可逆) | 吉非替尼 (Gefitinib) | 无效/耐药 |
| 第二代 (不可逆) | 阿法替尼 (Afatinib) | 实验室有效，临床浓度下 获益有限。 |
| 第三代 (不可逆) | 奥希替尼 (Osimertinib) | 高度敏感 (标准治疗方案)。 |
| 第四代 (变构) | BLU-945 / BBT-176 | 旨在解决 T790M 叠加 C797S 的复合耐药。 |
治疗策略：动态监测与精准更迭
- 耐药基因检测： 对于第一、二代 EGFR-TKI 进展（PD）的患者，应强制性进行 T790M 检测。液体活检（ctDNA）是首选的无创筛查手段，阴性时需进一步行 组织活检。
- 三代药物序贯： 确认为 T790M 阳性的患者，临床路径首选 奥希替尼 等第三代药物，可显著延长 中位无进展生存期。
- 一线首选争论： 现代临床实践越来越倾向于直接使用 奥希替尼 作为 一线治疗，以预防 T790M 亚克隆的浮现及 脑转移。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Mok TS, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. The New England Journal of Medicine (NEJM). 2017;376(7):629-640.
[学术点评]：AURA3 研究确认了针对 T790M 突变应用三代药的显著优势，彻底改变了二线治疗格局。
[2] Kobayashi S, et al. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. The New England Journal of Medicine (NEJM). 2005;352(8):786-792.
[学术点评]：该项里程碑研究首次将 T790M 鉴定为 EGFR-TKI 获得性耐药的关键分子开关。