第四代TKI
第四代TKI（Fourth-generationTKI，即第四代酪氨酸激酶抑制剂）是针对前三代药物产生获得性耐药（尤其是针对EGFR、ALK、ROS1等靶点）而研发的新型精准靶向药物。在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，第四代TKI的核心目标是克服奥希替尼等三代抑制剂产生的C797S突变。这类药物通过创新的变构抑制或高效的激酶结构域结合模式，旨在打破三重复合突变引起的治疗瓶颈，代表了精准肿瘤学中耐药管理的最前沿方向。
分子机制：攻克C797S的空间障碍
第四代TKI的设计逻辑在于如何绕过第三代TKI产生的物理位阻，尤其是发生在ATP结合口袋周边的守门员突变或残基突变。
- 变构抑制模式：部分第四代TKI（如早期的EAI045）不结合ATP位点，而是结合在激酶域的变构位点，通过改变蛋白构象使其失活，从而完全避开C797残基的干扰。
- 双/三突变覆盖：新型抑制剂旨在同时抑制19外显子缺失（或L858R）、T790M和C797S。这种广泛的突变覆盖能力防止了肿瘤克隆的快速演化。
- 对野生型的保护：为了降低皮疹和腹泻等毒副作用，第四代TKI追求对野生型EGFR更高的选择性比率，甚至优于三代药物。
- 血脑屏障优化：针对肺癌高发的脑转移，新型四代分子（如NVL-655）在设计阶段即强化了脑渗透性，以实现对中枢神经系统病灶的控制。
临床图谱：全球在研第四代TKI矩阵
| 药物名称 | 核心靶点/优势 | 研发/临床状态 |
|---|---|---|
| BLU-945 | 高效覆盖三重复合突变，极高选择性，低毒。 | 处于SYMPHONY系列临床研究阶段。 |
| BBT-176 | 针对C797S顺式及反式突变的口服药物。 | 在获得性耐药患者中进行剂量爬坡研究。 |
| NVL-655 | 针对ALK耐药突变（如G1202R），具高脑渗透性。 | ALKOVE-1试验中表现出优异疗效。 |
| BDTX-1535 | 覆盖经典突变、C797S及中枢神经系统突变亚型。 | 处于临床后期探索，针对多线耐药NSCLC。 |
治疗策略：全病程耐药监测与精准续贯
- 分子诊断先行：在使用第四代TKI前，必须通过液体活检或组织活检确认C797S突变的存在，并明确其与T790M的构象关系（顺式或反式）。
- 联合治疗趋势：对于复杂的耐药背景，四代药物常与单克隆抗体（如西妥昔单抗）或MET抑制剂联用，以应对多途径的逃逸机制。
- 序贯用药逻辑：当患者对奥希替尼产生耐药后，第四代TKI被视为后续的桥接治疗，旨在延长患者的总生存期（OS）。
- 副作用监测：虽然选择性更高，但仍需严密监测心脏毒性（QT间期）及潜在的间质性肺病。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] To C, et al. (2022). An Allosteric Inhibitor against the Emergence of EGFR(T790M)-Mediated Resistance. CancerDiscovery. 2022;12(5).
[学术点评]：解析了变构抑制在克服EGFR多重复合突变中的分子生物学原理。
[2] Lu X, et al. (2024). Next-generation EGFR inhibitors in NSCLC: Navigating the landscape of 4th Gen TKIs. AcademicReview. 2024.
[学术点评]：系统综述了目前全球范围内四代抑制剂的临床进展与待解决的药代动力学难题。
[3] Jänne PA, et al. (2023). Efficacy of BLU-945 in Patients with EGFR-Mutant NSCLC: Initial Results from the SYMPHONY Trial. JCO. 2023.
[学术点评]：首个进入临床的人类数据，证实了第四代TKI在经治患者中降低循环肿瘤DNA（ctDNA）浓度的能力。